Ultimo aggiornamento 07/11/2020 12:00
Dic 01, 2014 Cardiotool Farmaci, Farmaci Fibrillazione atriale, Farmaci Ictus -Tia, Farmaci TVP-EP, Farmaci VKA, Questioni Pratiche, Questioni Pratiche - Fibrillazione Atriale 0
Mentre gli AVK “perdonano” una mancata somministrazione o orari d’assunzione non precisi, lo stesso non accade per i NAO, caratterizzati da rapido e completo inizio d’attività, e da altrettanto rapida scomparsa. Ottenere in pieno il vantaggio offerto da questi farmaci necessita quindi un’assunzione regolare e precisa.
Un momento fondamentale per l’aderenza terapeutica (verifica e supporto) è rappresentato dalla prescrizione. Si consiglia alla prima prescrizione di fornire la terapia per un solo mese, invitando il paziente a ripresentarsi di persona per la ripetizione della ricetta in modo da poter discutere eventuali difficoltà legate alla terapia; il paziente deve avere inoltre ben chiaro cosa fare in caso di dimenticanza di una dose e, comunque, come mettersi in contatto con il medico in caso di dubbi o problemi.
Per le successive prescrizioni è possibile mantenere la frequenza bimestrale, preferibilmente vedendo di persona il paziente, ma, comunque, sempre verificando che l’intervallo tra le varie ricette sia congruo con un’assunzione regolare. In caso di dubbi in questo senso è necessario contattare il paziente (anche con breve scritto allegato alle ricette).
In ogni caso il paziente, spesso in politerapia, deve aver ben presente che i NAO sono farmaci “salvavita” assolutamente prioritari tra tutte le “pillole” giornaliere
E’ importante dare informazioni al paziente sulla sua terapia, sull’assunzione con il cibo, su cosa fare in caso di dimenticanza di una pillola e istruirlo a riconoscere eventuali effetti collaterali o problemi insorgenti durante il trattamento
Apixaban:
Dabigatran :
Rivaroxaban:
Bisogna prima di tutto ricordare che i NAO sono diversi tra loro per le carattersitiche di farmacocinetica e farmacodinamica. In particolare, l’assorbimenro e il metabolismo delle tre molecole al momento presenti nel mercato italiano differiscono sostanzialmente per alcuni aspetti (vedi tabella 1). Conseguenza di queste differenze è l’opportunità o meno di assunzione con il cibo, che risulta fortemente consigliata (per non dire mandatoria) per rivaroxaban e sostanzialmente indifferente per dabigatran e apixaban. L’assunzione di rivaroxaban durante un pasto della giornata (a scelta del paziente) consente, infatti, l’assorbimento pressoché completo del farmaco.
Tabella 1. Interferenze sull’assorbimento dei NAO
Parametro | Dabigatran | Apixaban | Rivaroxaban |
Biodisponibilità | 3-7% | 50% | 66% senza cibocirca 100% con cibo |
Profarmaco | Si | No | No |
Clearance non renale/renale della dose assorbita (con funzionalità renale normale) | 20%/80% | 73%/27% | 65%/35% |
Metabolismo epatico: coinvolgimento CYP3A4 | No | Si (eliminazione, contributo minore di CYP3A4) | Si (eliminazione) |
Assorbimento con il cibo | Nessun effetto | Nessun effetto | +39% |
Assunzione con cibo raccomandata | No | No | Mandatoria |
Assorbimento con PPI/H2-antagonisti | Da -12% a -30% | Nesuun effetto | Nessun effetto |
Etnia asiatica | +25% | Nesuun effetto | Nesuun effetto |
Tollerabilità GI | Dispepsia 5-10% | Nesuun effetto | Nesuun effetto |
Emivita di eliminazione | 12-17h | 12h | 5-9h(giovane)11-13h (anziano) |
PPI: inibitori pompa protonica; GI: gastrointestinale |
Effetti collaterali
Le reazioni avverse registrate più comunemente con i NAO sono senza dubbio gli eventi emorragici, dovuti principalmente al sanguinamento gastrointestinale..
Per dabigatran oltre ai sanguinamenti maggiori e minori (riportati dal 13%-16% dei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare), di cui quelli maggiori gastrointestinali hanno interessato 1,5% soprattutto nei primi 3-6 mesi di terapia, sono stati riferiti come effetti collaterali anemia, calo dell’emoglobina, epistassi, alterazioni nei test della funzionalità epatica e nel 5-10% ei casi disturbi gastrointestinali (dolore addominale, diarrea, dispepsia e nausea).
La somministrazione di rivaroxaban oltre ai sanguinamenti maggiori e minori (15% circa dei pazienti con fibrillazione atriale), di cui il 3% circa rappresentati da sanguinamenti maggiori gastroinestinali può indurre anemia, epistassi, capogiri, cefalea, ipotensione, ematomi, stanchezza e aumento delle transaminasi. Sono stati segnalati anche angioedema ed edema allergico in stretto rapporto temporale con l’assunzione di rivaroxaban.
Nel caso di apixaban i sanguinamenti (maggiori e minori) sono stati riportati nel 4% circa dei pazienti con fibrillazione atriale mentre le emorragie maggiori gastrointestinali si sono verificate in meno dell’1% dei trattati. Le reazioni avverse più comuni includono anemia, epistassi, ematuria, ematoma e nausea.
La somministrazione del vaccino antinfluenzale o di un farmaco per via iniettiva non comporta un aumento significativo del rischio di emorragia nel paziente in terapia con NAO. Tuttavia per evitare complicazioni, è sufficiente programmare la procedura nel momento di minor concentrazione plasmatica del farmaco, che in media di osserva tra le 12 e le 24 ore dall’ultima dose.
Anche se i farmaci con importanti interferenze sono molto minori rispetto agli AVK, anche per i NAO è necessario prestare attenzione alle interferenze farmacologiche. Si riportano di seguito quelle rilevanti. E’ opportuno verificare al momento della prima prescrizione che la restante terapia non contenga farmaci interferenti e, ad ogni ripetizione di ricette, controllare che non vi siano stati cambiamenti “pericolosi”.
Quasi tutti i software di studio sono dotati di un sistema di segnalazione automatica delle interazioni farmacologiche; spesso l’avviso viene “saltato”; nel caso dei NAO meglio sempre leggerlo.
E’ bene ricordare che rivaroxaban e apixaban subiscono un esteso metabolismo epatico mediato dal sistema dei citocromi e sono inoltre un substrato della glicoproteina P (trasportatore di efflusso transmembrana che facilita l’eliminazione del farmaco dall’organismo), risultando pertanto a elevato rischio di interazione con i farmaci in grado di modulare l’attività di queste due vie metaboliche. Il dabigatran non viene metabolizzato dal sistema dei citocromi e le interazioni a oggi note riguardano le interferenze con la glicoproteina P.
Bisogna sottolineare che tutti i nuovi anticoagulanti orali, in maniera simile al warfarin, aumentano il rischio di sanguinamenti se assunti in concomitanza ad antiaggreganti piastrinici, FANS e altri anticoagulanti o corticosteroidi sistemici. Nei prospetti di seguito (tebelle 1, 2 e 3) vengono riportate le principali interazioni per i tre Nao.
Tabella 1. Interazioni significative per dabigatran
Farmaci interagenti | Effetti potenziali | Che cosa fare |
Inibitori della secrezione acida(inibitori di pompa, anti-H2) | Riduzione dell’assorbimentoe della biodisponibilità deldabigatran nell’ordine del20-30% | Valutare attentamente lanecessità d’impiego e la duratadella terapia antisecretiva. Labiodisponbilità di rivaroxaban eapixaban non è influenzatadagli antisecretivi |
Induttori potenti dellaglicoproteina P (carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, rifampicina,iperico) | Riduzione dell’esposizione aldabigatran | Evitare, se possibile, lacosomministrazione |
Inibitori dellaglicoproteina P (itraconazolo,ketoconazolo, inibitori dellaproteasi HIV, ciclosporina,tacrolimus, verapamil,chinidina, amiodarone,dronaderone, ticagrelor) | Aumento dell’esposizione aldabigatran | Monitorare attentamente lacomparsa di sanguinamenti e,se necessario, sospendere ildabigatran |
Tabella 2. Interazioni significative per rivaroxaban
Farmaci interagenti | Effetti potenziali | Che cosa fare |
Potenti inibitori del citocromoP3A4 e della glicoproteina P(itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi HIV, succo di pompelmo)Inibitori potenti dellaglicoproteina P (ciclosporina, tacrolimus, verapamil, chinidina, amiodarone, dronaderone)* | Aumento dell’esposizione alrivaroxaban | Monitorare con attenzione ipotenziali effetti collaterali delrivaroxaban |
Induttori potenti del citocromoP3A4 e della glicoproteina P(carbamazepina, fenitoina,fenobarbital, rifampicina, iperico) | Riduzione dell’esposizione arivaroxaban | Se l’associazione non puòessere evitata può rendersinecessario aumentare la dosedel rivaroxaban (è suggerito undosaggio di 20 mg al giorno, astomaco pieno) |
* l’aumento delle concentrazioni plasmatiche del rivaroxaban in caso di inibizione della sola glicoproteina P è di minore entità rispetto a quello osservato con l’inibizione del due vie metaboliche, citocromo P3A4 e della glicoproteina P
Tabella 3. Interazioni significative per apixaban
Farmaci interagenti | Effetti potenziali | Che cosa fare |
Inibitori potenti del citocromoP3A4 e della glicoproteina P(itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi HIV, succo di pompelmo) | Aumento della biodisponibilità di apixaban | Evitare la cosomministrazionedi apixaban con potenti inibitorisia del citocromo P3A4 sia deltrasportatore d’efflusso |
Potenti induttori del citocromoP3A4 e della glicoproteina P(carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, rifampicina, iperico) | Riduzione del 50% circa dellabiodisponibilità dell’apixaban | Usare estrema cautela nellacosomministrazione, anche senon sono previstiaggiustamenti nei dosaggi |
L’inibizione diretta e selettiva esercitata dai nuovi anticoagulanti orali (NAO) dabigatran etexilato, rivaroxaban e apixaban (in ordine di approvazione nel nostro paese) su fattori specifici della coagulazione consente una più rapida insorgenza (alcune ore) e scomparsa (mediamente, entro 24 ore) dell’effetto anticoagulante rispetto agli antagonisti della vitamina K (Avk), la cui durata d’azione si estende mediamente per 4-5 giorni. Queste caratteristiche, figlie di profili farmacocinetici e farmacodinamici vantaggiosi, consentono di impiegare dosi fisse uguali per ogni paziente, assicurando una maneggevolezza e una facilità di impiego che superano i limiti degli Avk. Tutto ciò permette una semplificazione nella gestione delle terapie utile soprattutto in caso di difficile accessibilità ai controlli dei parametri coagulativi. I Nao non sono uguali sia per l’indicazione (prevenzione del tromboembolismo nella fibrillazione atriale non valvolare, prevenzione e trattamento della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare) sia per le caratteristiche legate al meccanismo di azione e alla farmacodinamica. Questi farmaci agiscono a livello differente della cascata coagulativa: dabigatran inibisce il fattore IIa (trombina), mentre rivaroxaban, apixaban ed edoxaban (in via di registrazione) agiscono a livello del fattore Xa (figura 1).
Figura 1. Meccanismo d’azione dei diversi anticoagulanti
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