I pazienti con scompenso cardiaco sono spesso affetti da altre patologie croniche e assumono un complessa poli-terapia.
E’ compito del Medico di Medicina Generale verificare periodicamente che il paziente con scompenso non assuma farmaci potenzialmente dannosi.

1. Glitazoni: sono controindicati nello scompenso cardiaco poiché possono causare ritenzione idrica e determinare un peggioramento dello scompenso.
2. Calcio antagonisti: la maggior parte dei calcio-antagonisti, con l’eccezione di amlodipina e felodipina, dovrebbero essere evitati nei pazienti con scompenso a frazione di eiezione ridotta in quanto hanno un effetto inotropo negativo.  I calcio-antagonisti ad azione bradicardizzante (diltiazem e verapamil), invece, sono utilizzabili nello scompenso a frazione di eiezione preservata per ridurre la frequenza cardiaca.
3. FANS e Coxib: dovrebbero essere evitati poiché possono causare ritenzione di sodio e acqua e peggiorare la funzione renale.
4. Tripla associazione ace-inibitore / sartano / antialdosteronico: va evitata nel paziente con scompenso cardiaco perché può causare iperpotassiemia e disfunzione renale.

Il trattamento con beta-bloccanti deve essere proposto a pazienti in fase di stabilità clinica iniziando con dosi molto basse, per minimizzare il rischio di effetti collaterali, seguite da incrementi graduali, se la dose precedente è ben tollerata, con l’obiettivo di raggiungere la dose che fornisce la massima garanzia di efficacia.

Regole da seguire scrupolosamente per avviare il paziente alla terapia con beta-bloccanti in condizioni di sicurezza:

• Programmare i controlli ogni 2-4 settimane fino al raggiungimento della dose target;
• Monitorare la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa, lo stato clinico (soprattutto i segni di congestione ed il peso corporeo);
• Non aumentare la dose se sono comparsi segni o sintomi di peggioramento dello compenso: aumento significativo del peso corporeo, ipotensione sintomatica, bradicardia (≤ 50 b/m);
• Nel caso l’effetto indesiderato sia rilevante, tornare alla dose precedentemente tollerata; è possibile riprovare ad incrementare la dose dopo alcune settimane di stabilità clinica;
• In assenza di segni o sintomi di peggioramento raddoppiare la dose a ogni visita fino a raggiungere l’obiettivo terapeutico o la dose massima tollerata.

Possibili problemi:

• Peggioramento dei sintomi: ridurre la dose del farmaco (non sospendere), aumentare la dose del diuretico se aumento della congestione, consultare lo specialista.
• Bradicardia: se FC < 50 b/m, rivedere eventuali altre terapia bradicardizzanti (digitale, verapamil, diltiazem, amiodarone), dimezzare la dose del farmaco (non sospendere), escludere problemi di conduzione (ECG).
• Ipotensione sintomatica: rivalutare la posologia di eventuali altre terapie concomitanti (nitro-derivati, calcio antagonisti, diuretici se non vi sono sintomi di congestione)

Proponendo la terapia al paziente è sempre necessario chiarire alcuni aspetti fondamentali e concordare gli obiettivi terapeutici.  Il paziente e, possibilmente, i familiari/care giver devono aver chiaro che:

• i beta bloccanti hanno l’obiettivo di migliorare la prognosi (ridurre le riacutizzazioni ed i ricoveri, aumentare la sopravvivenza);
• gli aumenti di dosaggio sono la norma: si inizia con dosi molto basse ma si cerca di raggiungere la dose che fornisce la massima garanzia di efficacia;
• il miglioramento dei sintomi può verificarsi tardivamente (anche dopo 3-6 mesi) o non verificarsi affatto;
• nelle fasi iniziali della terapia può verificarsi anche un lieve peggioramento dei sintomi (mancanza di fiato, debolezza, faticabilità);
• nel caso in cui i sintomi peggiorino, bisogna avvisare il medico e in ogni caso non sospendere mai l’assunzione di propria iniziativa;
• controllare giornalmente il peso corporeo registrando i valori in un diario: pesarsi al mattino, prima di vestirsi e prima di fare colazione, dopo aver svuotato la vescica ed eventualmente defecato; avvisare il medico se si verifica un aumento di peso significativo (1,5-2 Kg per due o più giorni consecutivi).

Il trattamento con ace-inibitori (o sartani se gli ace-i non sono tollerati) deve essere proposto a pazienti in fase di stabilità clinica iniziando con dosi basse seguite da incrementi graduali con l’obiettivo di raggiungere la dose che fornisce la massima garanzia di efficacia.

Regole da seguire scrupolosamente per avviare il paziente alla terapia con beta-bloccanti in condizioni di sicurezza:

• iniziare con una dose bassa;
• raddoppiare la dose ad intervalli non inferiori alle 2 settimane fino al raggiungimento della dose target o della dose massima tollerata;
• monitorare la funzione renale e gli elettroliti (soprattutto la potassiemia): prima di iniziare la terapia, dopo 1-2 settimane e poi periodicamente;
• porre particolare attenzione ai pazienti molto anziani o con patologia aterosclerotica avanzata nei quali è più frequente il riscontro di stenosi dell’arteria renale.

Possibili problemi:

• Ipotensione sintomatica: valutare l’eventuale riduzione di altri farmaci (diuretici, nitrati, eventuali calcio-antagonisti).
• Tosse: possibile la sostituzione con un sartano; attenzione: la tosse può essere dovuta ad una concomitante patologia respiratoria o essere un sintomo di congestione polmonare!
• Modesto peggioramento della funzione renale (aumento creatinina < 50%, riduzione eGRF < 25 mL/min) o un lieve aumento della potassiemia (K+ ≤ 5.5 mmol/l) non richiedono aggiustamenti della terapia.
• Alterazioni della funzione renale e della potassiemia di maggiore entità: considerare altri provvedimenti (sospendere FANS ed eventuali supplementi di potassio, ridurre la dose del diuretico) prima di dimezzare la dose di ace-inibitore o consultare lo specialista.

Proponendo la terapia al paziente (link alla flow-chart terapeutica) è sempre necessario chiarire alcuni aspetti fondamentali e concordare gli obiettivi terapeutici.  Il paziente e, possibilmente, i familiari/care giver devono aver chiaro che:

• gli ace-inibitori (e i sartani) servono in primo luogo a migliorare la prognosi (ridurre le riacutizzazioni ed i ricoveri, aumentare la sopravvivenza);
• un miglioramento dei sintomi può essere tardivo (da alcune settimane fino ad alcuni mesi);
• possono presentarsi effetti indesiderati, solitamente di lieve entità e comunque risolvibili modificando la terapia;
• bisogna avvisare il medico nel caso compaiano effetti collaterali quali capogiro, astenia, calo pressorio, tosse;
• si deve evitare l’assunzione di FANS non prescritti da un medico e di succedanei del sale ad alto contenuto in potassio.

Le attuali linee guida americane ed europee sullo scompenso raccomandano l’utilizzo dei sartani in alternativa agli ace-inibitori quando questi sono controindicati o non tollerati.

Inoltre, non tutti i sartani sono autorizzati per la terapia dello scompenso. Attualmente lo scompenso è presente tra le indicazioni di: losartan, valsartan, candesartan.

L’inibitore della renina (Aliskiren) non è attualmente indicato per lo scompenso cardiaco.

Le linee guida europee  non raccomandano l’associazione del sartano nei pazienti che rimangono sintomatici dopo essere stati trattati con diuretici e beta-bloccanti perché in questi casi l’associazione di un anti-aldosteronico si è rivelata molto più efficace.

Le linee guida americane ammettono l’aggiunta di un sartano nei pazienti che rimangono sintomatici dopo essere stati trattati con ace-inibitori e beta-bloccanti nei quali l’anti-aldosteronico è non indicato o non tollerato (raccomandazione di livello IIb).

L’agenzia europea dei medicinali (EMA) consente l’utilizzo di candesartan e valsartan in associazione agli ace-inibitori nello scompenso cardiaco solo se strettamente necessaria, con la supervisione di uno specialista ed effettuando uno stretto monitoraggio della funzione renale, del bilancio idrico e ed elettrolitico e della pressione arteriosa.

La tripla associazione di ace-inibitore, sartano ed antialdosteronica è sconsigliata perché potenzialmente pericolosa.

Indicazioni: pazienti con FE ridotta ancora sintomatici nonostante terapia ottimizzata con ace-inibitori (o sartani) e beta-bloccanti. Gli anti-aldosteronici hanno oggi un ruolo di rilievo nell’algoritmo terapeutico dello scompenso cardiaco

Controindicazioni: possibile interazione dell’eplerenone con farmaci inibitori del CYP3A4 (es: ketoconazolo, itraconazolo, telitromicina, claritromicina, ritonavir)

1. Controllare la funzione renale e gli elettoliti
2. Iniziare con una dose più bassa (link a tabella) ed incrementare dopo 4-8 settimane
3. Considerare possibile iperpotassiemia:
   1. Se K+ > 5.5 mmol/l o eGRF < 30 mL/min/1.73 m2 dimezzare la dose
   2. Se K+ > 6.0 mmol/l o eGRF < 20 mL/min/1.73 m2 sospendere la terapia e consultare lo specialista
4. Evitare la tripla associazione: ace-inibitore / sartano / antialdosteronico (rischio di iperpotassiemia)
5. Possibile sviluppo di ginecomastia: considerare il passaggio da aldosterone a eplerenone

L’ivabradina ha  un ruolo di rilievo nell’algoritmo terapeutico dello scompenso cardiaco.

E’ un farmaco bradicardizzante ad azione esclusiva sul nodo seno-atriale.
Indicazioni: pazienti con FE ridotta ancora sintomatici dopo terapia convenzionale (ace-inibitori, beta-bloccanti, anti-aldosteronici) se in ritmo sinusale e se la frequenza cardiaca è ≥ 75 b/m

1. Iniziare la terapia in pazienti con scompenso in fase di stabilità
2. La dose iniziale è abitualmente di 5 mg ogni 12 ore
   1. Dopo due settimane aumentare a 7.5 mg x 2 se FC > 60 b/m continuativamente
   2. Ridurre a 2.5 mg x 2 se FC < 50 b/m continuativamente o in caso di sintomi correlati alla bradicardia (capogiro, affaticamento, ipotensione)
   3. Mantenere la dose di 5 mg x 2 se la FC si mantiene compresa tra 50 e 60 b/m
3. In fase di mantenimento:
   1. Aumentare la posologia (da 2.5 mg x 2 a 5 mg x 2 o da 5 mg x 2 a 7.5 mg x 2) se FC > 60 b/m continuativamente
   2. Ridurre la posologia da (da 7.5 mg x 2 a 5 mg x 2 o da 5 mg x 2 a 2.5 mg x 2) se FC < 50 b/m continuativamente o in caso di sintomi correlati alla bradicardia (capogiro, affaticamento, ipotensione)
   3. Interrompere la terapia se la FC si mantiene sotto i 50 b/m oppure se persistono i sintomi di bradicardia

Sono utilizzabili in tutti i pazienti con sintomi / segni di congestione indipendentemente dalla frazione di eiezione (FE)I diuretici possono essere utilizzati in qualsiasi fase della malattia se vi sono sintomi o segni di congestione.

1. Nei pazienti con FE ridotta devono essere associati a beta-bloccanti ed ace-inibitori
2. Usare il dosaggio minimo necessario per minimizzare i sintomi / segni di congestione
3. Il paziente o il care-giver possono essere istruiti a modificare il dosaggio in funzione dei sintomi / segni e delle variazioni del peso corporeo
4. Preferire i diuretici dell’ansa se la funzione renale è compromessa
5. L’efficacia può essere ridotta dal contemporaneo uso di FANS
6. Possono indurre ipokaliemia: aumentare il dosaggio di ace-inibitori / sartani, aggiungere un anti-aldosteronico, somministrare supplementi di potassio
7. In caso di insufficiente risposta: controllare la compliance e l’assunzione di liquidi, incremenare ka dose, aggiungere un anti-aldosteronico, associare diuretico dell’ansa e tiazidico, somministrare in dosi refratte, valutare somministrazione parenterale (possibile scarso assorbimento da congestione del distretto splancnico)
8. Sono farmaci generalmente maneggevoli ma possono verificarsi numerose circostanze che richiedono una particolare attenzione da parte del medico.

Scarsa compliance

La diuresi intensa può essere disturbante per il paziente e, alla lunga, compromettere la compliance; è possibile modificare l’orario di somministrazione secondo l’attività prevista durante la giornata.

Disidratazione / Ritenzione idrica

Sono rischi sempre in agguato nel paziente con scompenso. Le dosi andranno quindi modificate secondo le esigenze e le circostanze (attenzione ai periodi di caldo intenso).
In presenza di edemi la riduzione del peso non dovrebbe superare Kg 0,5 al giorno.
In caso di aumento della ritenzione idrica, identificata dall’aumento di peso di 1,5-2 Kg in 2-3 giorni, la dose di diuretico deve essere aumentata (generalmente raddoppiata), per poi essere riadattata alle esigenze del paziente raggiunta la nuova stabilità.

Ipotensione

Se asintomatica si può prendere in considerazione la riduzione del dosaggio se non vi sono sintomi o segni di congestione.
Se sintomatica, in assenza di sintomi o segni di congestione, ridurre il dosaggio e rivalutare l’eventuale co-somministrazione di nitrati, calcio antagonisti ed altri farmaci vasodilatatori.

Ipopotassiemia

Aumentare la dose dell’ace-inibitore o del sartano, aggiungere un anti-aldosteronico, somministrare supplementi di potassio.

Iponatriemia

L’iponatriemia (Na < 135 mEq/lt) è relativamente frequente nei pazienti con scompenso cardiaco, soprattutto se trattati con diuretici tiazidici. Ha un significato prognostico negativo e può determinare gravi conseguenze neurologiche, soprattutto quando evolve rapidamente. Il sodio, infatti, è il principale determinante dell’osmolalità plasmatica la cui riduzione, soprattutto se si determina rapidamente, può causare edema cerebrale.

Le forme croniche, lievi e asintomatiche, generalmente non richiedono un intervento immediato.  Tuttavia, in considerazione della complessità dell’approccio terapeutico, condizionato anche dallo stato di idratazione del paziente, è opportuno richiedere la consulenza dello specialista.

Ridotta risposta alla terapia

Una insufficiente risposta alla terapia diuretica per via orale può essere dovuta a diminuito assorbimento del diuretico a livello gastrointestinale in caso di edema e ipoperfusione della mucosa. In tal caso è utile somministrare temporaneamente i diuiretici per via endovenosa; ristabilito il comenso sarà poi possibile tornare alla via orale.
Un’altra causa di scarsa risposta alla terapia può essere rappresentata dalla concomitante assunzione di FANS che, pertanto, devono essere sospesi.
In alcuni casi l’efficacia dei diuretici dell’ansa può essere migliorata con l’associazione di un diuretico tiazidico (blocco sequenziale del nefrone).

Proponendo la terapia al paziente è sempre necessario chiarire alcuni aspetti fondamentali e concordare gli obiettivi terapeutici.  Il paziente e, possibilmente, i familiari/care giver devono aver chiaro che:

• i sintomi possono migliorare rapidamente, in genere entro alcuni giorni dall’inizio della terapia;
• è opportuno moderare l’apporto di sale;
• il peso corporeo deve essere verificato regolarmente;
• i FANS (anche quelli acquistabili senza obbligo di prescrizione!) devono essere evitati se non prescritti dal medico;
• la dose potrebbe dover essere ridotta in presenza di condizioni (vomito, diarrea, febbre, sudorazione profusa) che causano perdita di liquidi;
• la dose deve essere aumentata (alcuni pazienti / caregiver possono essere istruiti a farlo autonomamente) se si verifica un incremento significativo del peso corporeo (1,5-2 lt) nell’arco di pochi (2-3) giorni.

Il ruolo della digitale nella terapia dello scompenso è stato molto ridimensionato. Si tratta, infatti, di un farmaco caratterizzato da uno stretto margine terapeutico, importanti effetti avversi, rischio di tossicità, possibilità di interazione con molti farmaci utilizzati anche in ambito cardiovascolare.
La digossina dovrebbe essere somministrata, in caso di scompenso con FE ridotta, solo nel caso che il paziente rimanga sintomatico nonostante una terapia ottimizzata con i farmaci attivi sul sistema adrenergico e sul sistema renina/angiotensina/aldosterone.

Un altro possibile utilizzo è rappresentato dalla fibrillazione atriale con elevata risposta ventricolare anche in associazione con i beta bloccanti.
La digossina non andrebbe utilizzata in presenza di significativi disturbi della conduzione atrio-ventricolare, a meno che il paziente non abbia subito l’impianto di un pace-maker, ed andrebbe utilizzata con cautela in associazione con altri farmaci che possono deprimere la conduzione atrio-ventricolare quali l’amiodarone ed i beta bloccanti.

La terapia va iniziate con una dose giornaliera da 0,125 a 0,250 mg preferendo i dosaggi più bassi soprattutto nei pazienti anziani e con compromissione della funzione renale. Non c’è motivo di somministrare una dose di carico. Dosaggi più elevati non comportano significativi benefici addizionali mentre espongono al rischio di effetti collaterali.
Se utilizzata alle dosi raccomandate e tenendo conto delle comorbilità e delle terapie concomitanti, la digossina è generalmente ben tollerata. Gli effetti avversi più comuni sono rappresentati dalle aritmie (tachicardie, disturbi di conduzione), disturbi gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito) e neurologici (disturbi visivi, disorientamento, confusione).

Il rischio di tossicità da digitale è aumentato in presenza di ipopotassiemia ed ipomagnesiemia.
La concentrazione plasmatica della digitale può essere aumentata dall’uso contemporaneo di claritromicina, dronedarone, eritromicina, amiodarone, itraconazolo, ciclospirina, propafenone, verapamil, chinidina.

Il dosaggio delle digitalemia non è consigliato routinariamente ma può essere utile nei seguenti casi:

• soggetti molto anziani;
• insufficienza renale;
• scarsa compliance;
• inadeguato controllo della frequenza cardiaca durante fibrillazione atriale;
• inizio di terapia con farmaci che interferiscono con la digitale;
• sospetta intossicazione digitalica.

La somministrazione di ossigeno non può essere considerata come una terapia sintomatica della dispnea.
L’ossigenoterapia trova indicazione nello scompenso cardiaco acuto al fine di correggere una condizione di ipossiemia documentata (saturazione < 90% o PaO₂ < 60 mmHg).

L’ossigeno non deve essere utilizzato in modo routinario nei pazienti non ipossiemici in quanto causa vasocostrizione e riduzione della portata cardiaca.

E’ l’associazione di un inibitore del recettore dell’angiotensina II, il valsartan, con il sacubitril, il precusore di una nuova classe di farmaci che agisce inibendo la neprilisina, enzima che degrada il BNP. L’inibizione di questo enzima si traduce in un potenziamento del sistema dei peptidi natriuretici e dei suoi effetti benefici sull’apparato cardiovascolare che si aggiunge alla inibizione del sistema renina-angiotensina e dei suoi effetti negativi.
L’inibizione della neprilisina comporta, quindi, un aumento delle concentrazioni plasmatiche di BNP che rende impossibile continuare ad utilizzare questo parametro per il monitoraggio dello scompenso. E’ necessario, pertanto, utilizzare a questo scopo le concentrazioni plasmatiche del frammento NT-proBNP che non è degradato dalla neprilisina.

A chi somministrare il sacubitril-valsartan?

Il sacubitril-valsartan è indicato in pazienti adulti per il trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica cronica con ridotta frazione di eiezione.
In Italia la prescrizione è consentita solo ad alcuni specialisti con l’obbligo della compilazione di una scheda di raccolta dati informatizzata.
Sono eleggibili i pazienti con scompenso cardiaco in classe NYHA II, III, IV già sottoposti al miglior trattamento farmacologico tollerato che comprende un ACE inibitore o un bloccante del recettore dell’angiotensina II a dose terapeutica e somministrato per almeno 6 mesi.

In quali pazienti è controindicato il sacubitril-valsartan?

Deve essere evitata la co-somministrazione con un ACE inibitore o con un bloccante del recettore dell’angiotensina II (sartano). E’ controindicata anche l’associazione con Aliskiren in pazienti con diabete mellito oppure con compromissione renale (eGFR <60 ml/min/1,73 m2)

Non possono essere trattati i pazienti con le seguenti caratteristiche:

– potassiemia > 5.4 mmol/L o con valori di pressione sistolica < 100 mmHg
– malattia renale allo stadio terminale o con grave compromissione epatica, cirrosi biliare o colestasi (Child-Pugh C)
– storia nota di angioedema correlato a precedente terapia con ACE inibitore o bloccante del recettore dell’angiotensina II (sartano)
– angioedema ereditario o idiopatico
– secondo e terzo trimestre di gravidanza

Come iniziare la terapia con sacubitril-valsartan?

Nei pazienti in trattamento con ACE-inibitore scubitril-valsartan deve essere iniziato almeno 36 ore dopo la sospensione dell’ACE-inibitore a causa del rischio di anglo-edema quando i due farmaci sono somministrati contemporaneamente.

La dose iniziale raccomandata è una compressa da 49 mg / 51 mg due volte al giorno.

La dose deve essere raddoppiata dopo 2-4 settimane fino al raggiungimento della dose ottimale di una compressa da 97 mg / 103 mg due volte al giorno, in base alla tollerabilità del paziente.

Una dose iniziale di 24 mg/26 mg due volte al giorno deve essere considerata per i pazienti con PAS da ≥100 a 110 mmHg.

Se i pazienti manifestano problemi di tollerabilità (pressione arteriosa sistolica [PAS] ≤95 mmHg, ipotensione sintomatica, iperkaliemia, disfunzione renale), si raccomanda un aggiustamento della dose dei medicinali somministrati in concomitanza, la temporanea riduzione della dose o l’interruzione del farmaco.

Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con lieve compromissione renale (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m2).

Una dose iniziale di 24 mg/26 mg due volte al giorno deve essere considerata nei pazienti con compromissione renale moderata (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m2).

C’è una esperienza clinica molto limitata in pazienti con compromissione renale grave (eGFR <30 ml/min/1,73 m2). In questi pazienti il farmaco deve essere usato con cautela e si raccomanda una dose iniziale di 24 mg/26 mg due volte al giorno.

Non è richiesto un aggiustamento della dose quando il farmaco è somministrato a pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A).

Vi è una limitata esperienza clinica in pazienti con compromissione epatica moderata (classificazione Child-Pugh B) o con valori di AST/ALT più di due volte il limite superiore dell’intervallo di normalità. Il farmaco deve essere usato con cautela in questi pazienti e la dose iniziale raccomandata è 24 mg/26 mg due volte al giorno.

Come monitorare il paziente trattamento con sacubitril-valsartan?

Il BNP non è un marcatore adeguato dell’insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con Entresto perchè è un substrato della neprilisina. Per il monitoraggio è necessario utilizzare esclusivamente il NT-proBNP.

Le reazioni avverse più frequenti sono rappresentate dall’ipotensione, l’iperkaliemia e la compromissione della funzione renale.

Quando si inizia la terapia o durante la titolazione, la pressione del sangue deve essere monitorata di routine. Se si verifica ipotensione, si raccomanda una temporanea riduzione della dose o la sospensione del farmaco. Si deve considerare un aggiustamento del dosaggio dei diuretici, degli antipertensivi concomitanti e il trattamento di altre cause di ipotensione (es. ipovolemia).

Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico, specialmente nei pazienti che presentano fattori di rischio come compromissione renale, diabete mellito o ipoaldosteronismo o sono in dieta ad alto contenuto di potassio o in trattamento con antagonisti dei mineralcorticoidi. Se i pazienti manifestano un’iperkaliemia clinicamente rilevante, si raccomanda l’aggiustamento della dose dei medicinali concomitanti o la temporanea riduzione della dose o la sospensione. Se il livello di potassio sierico è >5,4 mmol/l, si deve considerare l’interruzione.

L’uso di sacubitril-valsartan può essere associato a una diminuzione della funzione renale. Il rischio può essere ulteriormente aumentato dalla disidratazione o dall’uso concomitante di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). La riduzione della dose deve essere considerata nei pazienti che sviluppano una diminuzione clinicamente significativa della funzione renale.

E’ molto importante che il paziente sia istruito  sulle caratteristiche del farmaco, sulle modalità di assunzione e sugli effetti collaterali più frequenti.