Quando iniziare la terapia?

Pazienti con Ipertensione Arteriosa di grado I e basso rischio cardiovascolare: i dati sono insufficienti per avere forti raccomandazioni in merito al trattamento farmacologico in questo tipo di pazienti.

Pazienti con Ipertensione Arteriosa di grado I: la terapia potrebbe essere raccomandata quando valori elevati di pressione arteriosa si rilevano in controlli ripetuti e sono confermati con l’ABPM o l’HBPM.

Pazienti con Ipertensione Arteriosa di grado II e III: l’uso dei farmaci deve essere iniziato immediatamente a prescindere del livello di Rischio Cardiovascolare Globale, idealmente alcune settimane dopo l’inizio di una concomitante modificazione dello stile di vita.

Pazienti con età tra i 65 e gli 80 anni: il trattamento farmacologico è raccomandato per valori di Pressione Arteriosa Sistolica (PAS) compresa tra 140 e 159 mmHg purché sia ben tollerato.

Pazienti anziani: il trattamento farmacologico è raccomandato per valori di PAS> 160 mmHg purché sia ben tollerato.

 Qual è il giusto approccio al paziente con prima diagnosi di Ipertensione Arteriosa?

1. Chiedere al paziente che cosa sa della propria malattia.
2. Esporre i fattori di rischio.
3. Proporre la modificazione degli stili di vita ed eventualmente la terapia farmacologica.
   • Chiedere notizie sull’attuale stile di vita sia fisico sia alimentare.
   • Personalizzazione in base alle abitudini del paziente.
   • Lieve modificazione del regime alimentare e/o dell’attività fisica.
   • Proporre un massimo di tre modificazioni.
   • Scrivere la prescrizione.
4. Rileggere e coinvolgere il paziente chiedendogli se è d’accordo.
5. Programmare i primi due controlli a tempi brevi. Successivamente controlli a cadenza diradata.

 Quali accorgimenti utilizzare prima di iniziare un trattamento farmacologico?

Prima di iniziare un trattamento farmacologico è importante:

1. escludere che si tratti di un’Ipertensione Secondaria (in questo caso è opportuno l’invio del paziente ad un centro di II livello),
2. stimare il Rischio Cardiovascolare Globale del paziente,
3. identificare eventuali co-patologie che possano aver rilevanza sulle scelte terapeutiche,
4. Stabilire l’obiettivo pressorio e scegliere il tipo di terapia iniziale.

 Gestione terapeutica del paziente iperteso in base al livello di Rischio Cardiovascolare

1. La strategia terapeutica deve essere decisa in base al livello complessivo del Rischio Cardiovascolare del paziente, la presenza di danno d’organo e/o malattie concomitanti quali il diabete, malattia renale o patologia cardiovascolare.
2. L’inizio del trattamento deve tener conto:
   • dei valori pressori,
   • dei fattori di rischio.

(Linee guida ESH/ESC 2013)

 Quali sono gli effetti della terapia non farmacologica sulla riduzione dei valori pressori?

 Con quali farmaci iniziare la terapia?

“Le linee guida analizzando numerosi trials randomizzati che hanno confrontato tra loro le diverse classi farmacologiche, hanno concluso che i principali benefici dati dalla terapia dipendevano dalla riduzione dei valori pressori indipendentemente dal tipo di farmaco utilizzato.” Giuliana Giambuzzi

Le Linee Guida ESH 2013 nella scelta terapeutica includono 5 classi di farmaci:

1. Ace-inibitori
2. Antagonisti recettoriali dell’ angiotensina (saratani)
3. Beta-bloccanti (indicati soprattutto nei soggetti con cardiopatia ischemica, tachicardia o disfunzione ventricolare sinistra)
4. Calcio-antagonisti
5. Diuretici

Altri farmaci:

Gli alfa-bloccanti non sono farmaci di prima scelta nell’ Ipertensione Essenziale.

Indicazioni:

• ipertrofia prostatica benigna,
• iperaldosteronismo,
• inefficacia di altri farmaci.

Antialdosteronici indicazioni:

• terapia additiva nell’Ipertensionione Arteriosa di difficile controllo,
• Ipertensione Secondaria ad iperaldosteronismo primario.

La scelta nell’ambito delle diverse classi di farmaci può essere fatta tenendo conto di eventuali particolari condizioni cliniche (LG ESH 2013).

 Con quale dosaggio iniziare la terapia?

Considera queste 3 caratteristiche dei farmaci antipertensivi prima di iniziare la terapia:

1. POTENZA
2. DURATA DI AZIONE
3. TOLLERABILITA’

Nella pratica clinica è molto frequente osservare modificazioni dei dosaggi dei farmaci nella convinzione di poter modulare l’efficacia antipertensiva.
In realtà, l’aumento della dose è possibile solo se il farmaco in oggetto ha una curva dose risposta in termini di efficacia e cioè che all’ aumento della dose corrisponde un parallelo aumento dell’effetto ipotensivo.

I farmaci che hanno una curva dose-risposta i termini di efficacia sono:

• diuretici,
• betabloccanti,
• alfa1-antagonisti
• calcio-antagonisti.

E’ estremamente razionale cominciare con dosi basse la somministrazione di questi farmaci che hanno una chiara curva dose‐risposta in termini di efficacia antipertensiva.

L’aumento della dose non è possibile per i farmaci che presentano una curva dose-riposta piatta e cioè un aumento del dosaggio si traduce in un aumento nella durata d’azione, mentre l’efficacia ipotensiva rimane la stessa.

I farmaci che presentano una curva dose-risposta piatta sono:

• ACE inibitori
• antagonisti dei recettori AT1 dell’ Angiotensina.

Ace-inibitori e Sartani

• Svolgono un ruolo fondamentale nella terapia del paziente iperteso, non tanto per l’efficacia nel ridurre i valori pressori nel paziente iperteso (che sostanzialmente è simile in tutte le classi di farmaci anti-ipertensivi), ma per gli effetti specifici su molte complicanze d’organo caratteristiche dell’Ipertensione Arteriosa (ipertrofia del ventricolo sinistro, microalbuminuria, rigidità arteriosa), su patologie associate all’Ipertensione Arteriosa (post- infarto, scompenso cardiaco, Insufficienza Renale diabetica e non diabetica, prevenzione della Fibrillazione Atriale) e con un favorevole profilo metabolico soprattutto nella prevenzione del Diabete Mellito.
• Posseggono un elevato profilo di tollerabilità, simile per le due classi ad eccezione della TOSSE da ACE-inibitore (incidenza del 20%)
• Questi farmaci sono caratterizzati da una CURVA DOSE-RISPOSTA PIATTA pertanto la differenza tra le varie dosi non è nell’ efficacia complessiva, ma nella DURATA D’AZIONE

“L’ entità assoluta della riduzione della Pressione Arteriosa indotta da una bassa dose di ACE-inibitore è simile a quella di una dose alta dello stesso farmaco, la differenza sta nella DURATA D’AZIONE” (es: se somministriamo ad un paziente iperteso Enalapril 5 mg, l’ effetto ipotensivo che si osserva dopo 3 ore dall’ assunzione ( tempo di picco) è lo stesso che si osserva dopo 3 ore dall’ assunzione di Enalapril 20 mg.)

NON HA SENSO UTILIZZARE NEL PAZIENTE IPERTESO BASSI DOSAGGI DI ACE-INIBITORI O DI SARTANI

Non esiste la combinazione fissa di Losartan 100 mg con l’ idroclorotiazide 12,5 mg (dosaggio di diuretico particolarmente apprezzato nella pratica clinica quotidiana), ma solo con la posologia 25 mg che spesso può determinare una eccessiva riduzione della Pressione Arteriosa.

Ma perché esistono in commercio formulazioni di ACE-INIBITORI a basso dosaggio?

1. Alcune di queste formulazioni derivano da titolazioni non ben eseguite nella fase di sviluppo della molecola es. ramipril 2,5 mg e 5 mg.
2. Enalapril 10 mg (usato negli studi clinici) è l’ unica dose che ha una durata d’azione che si avvicina alle 24 ore.
3.  5 mg sono stati messi in commercio per l’ inizio della terapia dello scompenso cardiaco; infatti il paziente scompensato ha solitamente valori di P.A. normali-bassi è pertanto necessario valutare la tollerabilità agli ACE- inibitori (farmaci salva-vita in questi pazienti), infatti se il paziente tollera la riduzione di P.A. determinata dal basso dosaggio del farmaco, siamo sicuri che tollererà anche la dose piena necessaria ad assicurare una completa protezione d’organo.

• I farmaci che nella precedente figura sono descritti come “FARMACO A” sono caratterizzati da una curva dose risposta variabile.
• I farmaci descritti come “FARMACO B” hanno un’efficacia a risposta piatta in funzione della posologia. Infatti, l’aumento della dose (da 5 a 20 mg) non determina una ulteriore riduzione della pressione arteriosa ma solo una maggiore durata dell’effetto ipotensivo. I farmaci con queste caratteristiche devono essere somministrati a dosaggio pieno

E’ importante considerare che, a parità di efficacia antipertensiva, esistono sostanziali differenze in termini di tollerabilità. Studi clinici hanno dimostrato, infatti, un migliore profilo di tollerabilità da parte dei farmaci che antagonizzano il sistema renina-angiotensina, rispetto ai calcio-antagonisti, i diuretici e i beta- bloccanti.
Al fine di valutare la copertura dell’ intervallo tra una somministrazione e la successiva del farmaco è opportuno implementare l’uso dell’auto-misurazione domiciliare della pressione arteriosa e del monitoraggio delle 24 ore.

 Monoterapia o terapia in combinazione?

Indipendentemente dalla classe di farmaci utilizzata, è consigliabile scegliere molecole a lunga durata d’azione che garantiscono il controllo pressorio nell’arco delle 24 ore, da utilizzare a dosaggio intermedio, da titolare dopo 4-6 settimane se ben tollerate.

Raccomandazioni per la terapia di combinazione nel trattamento dell’ Ipertensione Arteriosa

Ipertensione Arteriosa I e II GRADO con Rischio Cardiovascolare BASSO-MODERATO:

1. Modificazione dello stile di vita.
2. MONOTERAPIA.

Ipertensione Arteriosa II e III GRADO con Rischio Cardio-Vascolare ELEVATO:

1. Terapia di ASSOCIAZIONE a basso dosaggio di 2 farmaci antiipertensivi.

Raccomandazioni per la terapia di combinazione nel trattamento dell’Ipertensione Arteriosa

• La MONOTERAPIA permette il raggiungimento del TARGET pressorio solo in un numero limitato di pazienti ipertesi
• Per consentire il raggiungimento del controllo della Pressione Arteriosa si suggerisce di ricorrere alla TERAPIA DI COMBINAZIONE di basse dosi di farmaci di diversa classe farmacologica anche per Ipertensione Arteriosa di I e II GRADO onde limitare gli effetti avversi dose-dipendenti dei farmaci impiegati singolarmente
• L’ effetto dei farmaci in combinazione è SINERGICO e pertanto il passaggio alla terapia di combinazione non dovrebbe consistere nella semplice aggiunta di un secondo farmaco alle dosi elevate del primo, ma in una RIMODULAZIONE del dosaggio del principio attivo usato in monoterapia per individuare gradualmente le dosi terapeutiche dei farmaci usati congiuntamente.

La monoterapia è in grado di determinare una normalizzazione dei valori pressori in circa il 20-30% dei pazienti ipertesi.
Circa il 70-80% dei pazienti ipertesi richiede una terapia con almeno due classi di farmaci per ottenere un miglioramento dei valori pressori.

Vantaggi della terapia di combinazione

1. la terapia di combinazione può ridurre maggiormente i valori pressori e raggiungere più prontamente il target pressorio;
2. quando sussiste una condizione ad alto rischio, un evento può sopraggiungere in un periodo di tempo relativamente breve e ciò richiede interventi protettivi senza eccessivi ritardi;
3. in diversi trial, l’effetto protettivo della riduzione dei valori pressori è diventato evidente poco dopo l’inizio del trattamento antiipertensivo;
4. iniziare con una terapia di combinazione potrebbe associarsi ad un minor grado di discontinuità terapeutica, verosimilmente perché la discontinuità terapeutica deriva anche dal senso di frustrazione causato al paziente dalla percezione dell’incapacità di raggiungere il controllo pressorio.

Le LG suggeriscono le associazioni razionali tra le diverse classi di farmaci.

Nel seguente grafico, tratto dalle LG ESH 2013 :

1. la linea continua verde indica le combinazioni preferibili;
2. la linea rossa le combinazioni non raccomandate:
   • assolutamente sconsigliata la combinazione tra ACE inibitori e antagonisti recettoriali dell’ angiotensina a causa del modesto effetto antipertensivo additivo e del potenziale rischio di peggioramento della funzione renale.
3. la linea verde tratteggiata le combinazioni utili con alcune limitazioni:
   • l’ associazione tra diuretico e beta-bloccante può non essere favorevole nei pazienti con diabete o sindrome metabolica per il potenziale rischio di nuova insorgenza di diabete mellito in soggetti predisposti.
4. la linea nera tratteggiata le combinazioni meno preferite.

Il 20-30% dei pazienti non raggiungono il controllo pressorio con la terapia combinata di due classi di farmaci.

 E se i valori pressori non sono ancora ben controllati?

Scegli la politerapia

E’ possibile utilizzare tre classi di farmaci:

1. sartani o ace-inibitori,
2. calcio-antagonisti diidropiridinici,
3. diuretici: in caso di insufficienza renale cronica (GRF < 30-40 ml/min) è preferibile utilizzare i diuretici dell’ansa ( 2 somministrazione giornaliere) rispetto ai tiazidici o simil-tiazidici, monitorando la funzione renale e gli elettroliti plasmatici.

In caso di mancato raggiungimento del target pressorio:

1. sartani o ace-inibitori,
2. calcio-antagonisti diidropiridinici,
3. diuretici,
4. beta-bloccante o alfa-bloccante o anti‐aldosteronici o farmaci ad azione centrale.

Combinazioni di farmaci antipertensivi

Attenzione: combinazioni da evitare o da usare con cautela

In caso di ipertensione di difficile controllo è opportuno inviare il paziente ad un centro specialistico di riferimento per valutare una forma secondaria di ipertensione e, nel caso di “vera resistenza”, per prendere in considerazione eventuali opzioni non farmacologiche come la denervazione renale con ablazione mediante radiofrequenza o la stimolazione dei barorecettori carotidei.

 ACE Inibitore o antagonista dell’Angiotensina II: questo è il dilemma!

• Gli ACE-inibitori hanno un ruolo più consolidato in terapia rispetto agli Antagonisti del Recettore Dell’Angiotensina II.

• Le evidenze cliniche, pur dimostrando una NON inferiorità degli Antagonisti del Recettore Dell’Angiotensina II nel controllo della Pressione Arteriosa rispetto agli ACE-inibitori, comunque indicano un maggior grado di protezione cardio-vascolare con gli ACE-inibitori.

La Commissione Tecnico Scientifica dell’AIFA raccomanda pertanto:

1. Di ricorrere alle associazioni precostituite a base di bloccanti dei canali del calcio combinati con ACE-inibitori o antagonisti dei recettori dell’angiotensina solo dopo aver utilizzato in combinazione estemporanea i componenti della associazione prescelta a dosaggi opportuni, aggiustando la posologia dell’uno e del’altro principio attivo in base alla risposta del paziente e successivamente scegliendo la confezione dell’associazione precostituita contenente i due principi attivi allo stesso rapporto di dosi.
2. Nel considerare la terapia di associaizone dell’ipertensione arteriosa in pazienti in cui è indicata una terapia con farmaci che esercitano un blocco del sistema renina-angiotensina-aldosetrone, gli ACE-inibitori sono da preferire.

 ACE Inibitori e tosse

Nei pazienti in terapia con Ace-inibitori l’insorgenza di tosse non è rara e forse anche sottostimata, manifestandosi secondo alcuni autori nell’11% dei traials. Tale effetto avverso è più raro con l’uso dei sartani, ma in ogni caso, se si è interrotto l’ACE inibitore a causa della tosse, è meglio evitare l’impiego successivo di un sartano. La tosse da ACE-inibitori non si accompagna ad un aumento del broncospasmo e cessa in pochi giorni dalla sospensione, anche se in alcuni casi può richiedere un “wash-out” fino a quattro settimane.

 Beta Bloccanti in pazienti con ASMA e BPCO

• I β-bloccanti sono farmaci importanti per il trattamento di talune gravi patologie cardiovascolari. Essi hanno indicazione anche nel paziente iperteso, specialmente se questa associa una condizione di scompenso cardiaco o di cardiopatia ischemica. A differenza di quanto ritenuto in passato, tali farmaci possono oggi essere utilizzata, se necessario, nei pazienti con asma e BPCO, anche se anziani.
• I β-bloccanti possono certamente aumentare la reattività bronchiale e indurre broncospasmo, facendo emergere un primo episodio di asma bronchiale o peggiorando una condizione già nota. Tale rischio esiste anche per i topici, come i colliri. Tuttavia non somministrare questi farmaci, quando indicato, può esporre i pazienti al rischio di morte.
• Si dovrà dare la preferenza ai β-bloccanti cardioselettivi:
  • bisoprololo,
  • nebivololo,
  • metoprololo,
  • carvedilolo
• Si consiglia di iniziare la terapia con dosi basse evitando di raggiungere i dosaggi più elevati. In alternativa all’uso di un betabloccante selettivo e se neanche esso viene tollerato, si può ricorrere all’uso di calcio-antagonisti non diidropiridinici.

Scompenso Cardiaco: Cosa fare nel caso in cui nonostante un trattamento farmacologico ottimale per lo scompenso permangano valori pressori elevati

La gestione di questi pazienti non trova significative evidenze in letteratura in quanto la maggior parte dei trials sui farmaci ipotensivi sono stato condotti escludendo i pazienti con scompenso cardiaco.

Secondo le più recenti linee guida, sono possibili le seguenti opzioni:

• utilizzo precoce dei diuretici,
• aggiunta di un calcio-antagonista diidropiridinico (amlodipina o felodipina) iniziando con bassi dosaggi.

N.B.
I calcio antagonisti con maggiore azione inotropa negativa (i non-diidropiridinici: diltiazem e verapamil) devono essere evitati nel paziente iperteso con scompenso cardiaco ma sono ritenuti generalmente sicuri nei paziente con frazione di eiezione preservata.

 Coronaropatia: quali farmaci?

Nei pazienti con cardiopatia ischemica tutti farmaci ipotensivi possono essere utilizzati.

• Nei pazienti con IMA recente maggiori benefici sono da attendersi da:
  • beta-bloccanti,
  • ace-inibitori,
  • sartani.
• Nei pazienti anginosi sono da preferirsi:
  • beta-bloccanti
  • calcio antagonisti

 Nuovi farmaci: Gli inibitori della renina

Aliskiren è il primo inibitore diretto della renina ad essere stato utilizzato per la cura dell’Ipertensione Arteriosa. Il farmaco ha un meccanismo d’azione innovativo, con modulazione del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone a livello del punto di attivazione, tappa iniziale e limitante, inibendo la conversione dell’angiotensinogeno in angiotensina I da parte della renina, con conseguente riduzione della produzione di angiotensina II, a cui sono attribuiti idanni più rilevanti dell’attivazione del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone. Inoltre Aliskiren determina una riduzione dei livelli di Angiotensina I e attività reninica plasmatica (PRA), azioni distintive rispetto ad ACE inibitori e sartani. Gli studi evidenziano anche una riduzione intorno al 20% dell’aldosterone, cosa che potrebbe contribuire all’efficacia clinica ed esprimere un ulteriore livello di controllo del Sistema RAA rispetto agli altri farmaci agenti sul sistema.

Una meta-analisi ha preso in considerazione sei studi della durata di almeno 8 settimane, condotti in doppio cieco con Aliskiren contro placebo e sartani (Valsartan o Irbesartan) contro placebo, su un ampio campione (circa 8.000 pazienti), omogeneo per sesso, età e rischio cardiovascolare: al dosaggio di 300 mg al giorno l’effetto di Aliskiren sulla riduzione della pressione sistolica e diastolica medie è comparabile, ma non nettamente superiore, rispetto ai Sartani. Sotto il profilo della sicurezza Aliskiren è risultato generalmente ben tollerato e privo di gravi effetti collaterali in modo comparabile ai sartani. È ben tollerato, senza aggiustamenti della dose, anche in pazienti con compromissione della funzione epatica o renale. Uno studio ha considerato l’associazione Aliskiren/Valsartan mettendone in luce la superiorità nel controllo pressorio rispetto alla mono-terapia con un lievissimo incremento della percentuale degli effetti collaterali. Un altro ancora ha riscontrato che nel 4% dei pazienti trattati con terapia associativa Aliskiren/Valsartan, i livelli plasmatici di potassio erano superiori a 5.5 mmol/l. Pertanto, i pazienti che assumono Aliskiren ed un sartano dovrebbero sottoporsi a monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio. Un altro studio, condotto su pazienti diabetici ipertesi, ha invece preso in esame l’associazione Aliskiren/Ramipril riscontrando nuovamente la superiorità sulla monoterapia. Lo studio di Andersen, eseguito in doppio cieco per la durata di sei mesi, confronta Aliskiren e Ramipril in monoterapia e in associazione con Idroclorotiazide (HCT) su un campione di 842 pazienti ipertesi. Ne emerge che Aliskiren in monoterapia è comparabile sotto il profilo della tolleranza e superiore in termini di riduzione della pressione arteriosa rispetto al Ramipril. L’associazione con il diuretico aumenta l’efficacia di entrambi i farmaci mantenendo la superiorità di Aliskiren.

1. Nella nefropatia diabetica Aliskiren ha dimostrato una riduzione della proteinuria del 20% verso placebo. Aliskiren sembra avere degli effetti nefroprotettivi aggiuntivi nei pazienti con nefropatia diabetica che sono indipendenti dal suo effetto di sulla riduzione della Pressione Arteriosa.
2. Nei pazienti con scompenso cardiaco, già in trattamento ottimizzato, Aliskiren al dosaggio di 150 mg fornisce effetti positivi in termini di marker neuro umorali (riduzione del Pro-BNP) e si è dimostrato perfettamente tollerabile.

Il farmaco è stato recentemente approvato da AIFA con piano di monitoraggio biennale online per il trattamento del paziente iperteso non a target (PA >130-80 mmHg), in presenza di fattori di rischio cardiovascolari e renali (Sindrome Coronarica Acuta, Diabete Mellito, Ipertrofia Ventricolare Sinistra, ridotto filtrato renale, microalbuminuria e proteinuria franca, pregresso stroke o TIA). La farmacovigilanza, secondo il piano di monitoraggio dell’AIFA, deve focalizzarsi specialmente su alcuni effetti avversi di Aliskiren, che sono conosciuti anche in altri farmaci che agiscono sull’asse renina-angiotensina, come l’angioedema, i disturbi muscolari e l’anemia, anche se finora nel corso degli studi clinici sono stati riportati solo pochi casi con Aliskiren. Mancano studi long-term che ne chiariscano gli effetti sulla sopravvivenza in pazienti con patologie cardiovascolari e renali.

Recentemente si sono resi disponibili i dati di vari registri (Italia, Canada, Belgio, Germania, Irlanda) di monitoraggio del farmaco nel paziente “real life”. Ad oggi sono disponibili i dati relativi a circa 28.000 pazienti, oltre 11.000 dei quali trattati in Italia(31). In maniera trasversale nei vari paesi, il farmaco ha permesso di ridurre la PA di circa 20 (sistolica) e 10 (diastolica) mmHg, portando a target un numero elevato di pazienti rispetto agli schemi terapeutici usuali e riducendo nettamente il loro rischio cardiovascolare stimato. Altro dato interessante è la progressiva riduzione fino al 35-40%.dei farmaci dati al basale e l’ottima tollerabilità e sicurezza (segnalati solo 38 effetti avversi non gravi, 0,39 % della casistica, e due considerati gravi).

Denervazione renale

• Negli ultimi anni, per migliorare il controllo pressorio nei pazienti interessati da ipertensione resistente sono stati proposti diversi sistemi di denervazione simpatica renale.
• La procedura attualmente in uso prevede la distruzione delle fibre afferenti ed efferenti dei nervi che decorrono lungo le arterie renali destra e sinistra attraverso la somministrazione calibrata di radiofrequenze a bassa energia (altri sistemi basati sull’impiego di ultrasuoni, crioablazione o somministrazione perivascolare di neurotossine sono in fase di valutazione).
• Diversi sistemi per denervazione renale con radiofrequenze hanno ricevuto il marchio CE e sono attualmente disponibili in 13 Paesi europei, con modalità di rimborso analoghe a prescindere dallo specifico dispositivo utilizzato, nonostante gli unici dati solidi, in quanto ottenuti su un sufficiente numero di pazienti, siano quelli relativi al sistema Symplicity di Medtronic. Per gli altri sistemi (OneShot, Covidien; EnligHTN, St. Jude Medical; Vessix V2, Boston Scientific; Iberis, Terumo), le evidenze di sicurezza ed efficacia sono ritenute di bassa qualità. In un caso, la procedura è offerta in regime di copayment. In cinque Stati membri la decisione di rimborso è in fase di valutazione, mentre in altri due Paesi UE la tecnica è disponibile, ma non è previsto alcun rimborso. Tra i dispositivi di denervazione renale che sfruttano gli ultrasuoni, soltanto Paradise di ReCor ha ricevuto il marchio CE. Nessuno dei sistemi attualmente in uso o in fase di sviluppo in Europa o in Australia ha ricevuto l’autorizzazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) e soltanto Symplicity è stato finora sottoposto a revisione parallela dalla FDA e dai Centres for Medicare and Medicaid services negli USA.

Metodica

L’ablazione bilaterale con radiofrequenze è effettuata attraverso l’inserimento percutaneo di un catetere di dimensioni opportune nell’arteria femorale e la sua navigazione fino alla prima biforcazione dell’arteria renale, sotto controllo fluoroscopico. Il razionale fisiopatologico si basa sul fatto che il rene esercita un ruolo centrale nella regolazione della funzione cardiovascolare e dell’omeostasi pressoria e che il sistema nervoso simpatico, attraverso l’innervazione del parenchima renale, modula sia l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone sia l’escrezione urinaria di sodio ed acqua.

• Durata: in media da 60 a 90 minuti.
• Possibile sintomatologia legata alla procedura: dolore addominale e viscerale diffuso di carattere transitorio.
• Come si può controllare il dolore legato alla procedura? E’ possibile la somministrazione di analgesici per via endovenosa, farmaci sedativi e ansiolitici.
• Precauzioni da osservare prima e dopo la procedura: prima e dopo l’intervento deve essere prevista un’adeguata copertura anticoagulante.

Gli studi

• L’introduzione in pratica clinica della denervazione renale si è basata sui risultati di sicurezza ed efficacia favorevoli ottenuti negli studi Symplicity HTN-1 e HTN-2.

1. Nel primo studio di tipo osservazionale condotto su 45 soggetti (età media 58 ± 9 anni) con valori pressori medi basali pari a 177/101 ± 20/15 mmHg la denervazione renale con il sistema Symplicity ha permesso di ottenere una riduzione significativa della pressione sistolica e diastolica, misurata dal medico a 1, 3, 6, 9 e 12 mesi.
2. Queste prime evidenze sono state ribadite ed estese dai risultati dello studio randomizzato Symplicity HTN-2 condotto su 106 pazienti con ipertensione resistente, arruolati in 24 centri clinici europei e australiani.
3. Purtroppo, mentre è stata ribadita la sicurezza della denervazione renale, le evidenze di efficacia emerse da Symplicity HTN-1 e HTN-2 non sono state confermate dallo studio Symplicity HTN-3, il primo del programma realmente attendibile, grazie al disegno in singolo cieco. Symplicity HTN-3, concluso nel gennaio 2014, ha esaminato gli effetti della denervazione renale in 535 pazienti con ipertensione resistente arruolati in 87 centri clinici statunitensi e randomizzati 2:1 per l’inserimento nel gruppo di intervento o in quello di controllo, trattato con la sola terapia farmacologica e interventi sullo stile di vita.
   Gli obiettivi primari dello studio consistevano nella verifica della riduzione dei valori di pressione misurati dal medico e nella quantificazione dell’incidenza di eventi avversi maggiori nel primo mese dopo la denervazione.

L’obiettivo secondario consisteva, invece, nell’esame del cambiamento dei valori medi della pressione nelle 24 ore.
Il confronto dei parametri pressori tra i due gruppi dopo adeguato follow up non ha evidenziato alcun vantaggio aggiuntivo associato alla denervazione renale rispetto alla migliore terapia farmacologica prevista per il singolo paziente.

• I risultati deludenti dello studio Symplicity HTN-3 hanno indotto l’azienda sponsor Medtronic a interrompere l’arruolamento dei pazienti negli ulteriori studi clinici già avviati al fine di ottenere l’autorizzazione all’introduzione sul mercato del sistema Simplicity negli Stati Uniti, in Giappone e in India (Symplicity HTN-4; HTN-Japan e HTN-India) e a programmare una serie di confronti tra i maggiori esperti internazionali della materia per comprendere meglio le ragioni del fallimento e il ruolo della denervazione renale nel controllo dell’ipertensione arteriosa Secondo Medtronic, inoltre, le conclusioni di Symplicity HTN-3 non escludono la possibilità di offrire la denervazione simpatica renale a nuovi pazienti nei Paesi nei quali il sistema Simplicity è già utilizzato nella pratica clinica. In questi casi, la proposta dell’intervento sarebbe a discrezione del medico, che dovrà valutarne l’opportunità e l’appropriatezza nel singolo paziente in funzione delle caratteristiche individuali e dell’eziologia del quadro ipertensivo. Tutti i pazienti sottoposti a denervazione renale continueranno a essere inseriti nel Global SYMPLICITY Post-market Surveillance Registry, mentre gli studi che stanno esaminando l’impatto del sistema Symplicity su parametri diversi dai valori pressori continueranno il loro corso.
  E per i pazienti che hanno già subito la procedura di denervazione renale?
• Per i pazienti già trattati non sussistono particolari preoccupazioni: per loro l’unica raccomandazione è continuare ad assumere la terapia farmacologica di base e di sottoporsi al monitoraggio periodico dei valori pressori al fine di raggiungere il miglior controllo ottenibile con le strategie antipertensive disponibili.

 Interruzione della terapia

• In alcuni pazienti in cui la terapia si accompagna ad un effettivo controllo dei valori pressori per un lungo periodo, è possibile ridurre numero e posologia dei farmaci utilizzati.
• Questo potrebbe essere il caso in cui il controllo pressorio è ottenuto anche con modifiche dello stile di vita come la perdita di peso, l’esercizio fisico e una dieta povera di grassi e sale, che rimuovono tutti i fattori ambientali che influenzano i valori pressori.
• La riduzione dei farmaci antiipertensivi deve essere operata in modo graduale ed il paziente deve eseguire controlli frequenti per il rischio di ricomparsa dell’ipertensione.

 Interventi chirurgici e terapia antipertensiva

1. L’improvvisa sospensione della clonidina o dei beta-bloccanti deve essere evitata per il possibile effetto rebound sulla pressione arteriosa o sulla frequenza cardiaca. La somministrazione di entrambi i farmaci può essere continuata nel corso della procedura chirurgica e, quando i pazienti non sono in grado di assumerli per os, i beta-bloccanti possono essere somministrati per via parenterale e la clonidica per via transdermica.
2. I diuretici dovrebbero essere evitati il giorno dell’intervento a causa di possibili interazioni avverse con la deplezione di fluidi dovuta all’intervento.
3. Gli effetti di ACE inibitori e Sartani possono, anch’essi, essere potenziati dalla deplezione di fluidi ed è stato suggerito che i bloccanti del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone siano sospesi nel giorno dell’intervento e rimessi in terapia dopo che sia avvenuto il reintegro dei liquidi.

 Quando somministrare la terapia antipertensiva e quante somministrazioni fare?

• Il farmaco va assunto sempre alla stessa ora per rispettare la copertura delle 24 ore.
• Gli alfa-bloccanti è consigliabile assumerli la sera per evitare l’ ipotensione ortostatica, più frequente al tempo di picco del farmaco (ovviamente ciò non è valido se il paziente si alza regolarmente di notte).
• I diuretici, in particolare i tiazidici che richiedono un’ unica somministrazione vanno assunti preferibilmente al mattino per evitare che il paziente si debba alzare di notte per urinare.
• La somministrazione serale dei i farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina può evitare il rialzo pressorio mattutino.

 Somministrazione serale del farmaco antipertensivo può migliorare il controllo pressorio

In molti casi per abbassare la pressione arteriosa non occorre aumentare la dose o il numero di farmaci antipertensivi, ma è sufficiente assumerle al momento giusto, cioè la sera prima di andare a dormire. In questo modo è possibile tenere sotto controllo i valori pressori ed in particolare è possibile ridurre notevolmente il rischio di infarto e ictus.

Le variazioni quotidiane della pressione arteriosa seguono un ritmo circadiano, generalmente si verifica un calo pressorio durante il riposo notturno e un picco prima del risveglio. In base a queste considerazioni, è ragionevole pensare che il farmaco assunto a colazione cominci a perdere effetto proprio nelle prime ore del mattino seguente, quando la pressione è fisiologicamente più alta e maggiore è infatti anche il rischio di infarti.

Se questo vale per tutti, è tanto più vero per i pazienti “non dippers”, quelli cioè nei quali non si assiste al calo fisiologico della pressione durante la notte. A questa categoria di pazienti appartengono di solito i diabetici o i malati con nefropatia cronica, ma il fenomeno può insorgere con il tempo anche in chi soffre solo di ipertensione arteriosa essenziale.

Esistono persone in cui i valori aumentano durante il sonno più che nel periodo diurno, quando possono addirittura sembrare normali, questa ipertensione nascosta non è meno pericolosa: uno studio, pubblicato su Lancet e condotto in sei diversi Paesi su quasi 7.500 persone per poco meno di dieci anni, ha dimostrato che le più importanti conseguenze in termini di mortalità si hanno proprio in relazione ai valori registrati durante la notte.

Talvolta il loro rischio cardiovascolare può essere superiore a quello di un iperteso i cui valori scendono normalmente durante il sonno. È l’andamento dei valori pressori durante il giorno e soprattutto durante la notte, quando l’organismo è meno pronto a difendersi, a determinare i possibili danni ai diversi organi. Per questo le ultime Linee Guida raccomandano l’ esecuzione dell’ ABPM in caso di sospetta ipertensione arteriosa.

• Il semplice provvedimento di prendere i medicinali la sera invece che la mattina può evitare l’aumento di dosi (e di eventuali effetti collaterali) o l’aggiunta di un secondo o un terzo medicinale quando la cura non si mostra sufficiente per controllare la pressione. L’effetto positivo della somministrazione serale della terapia anti-ipertensiva non è uguale per tutti i medicinali: il vantaggio più eclatante si ottiene con i farmaci ACE inibitori e Sartani; è meno evidente con i Calcio-antagonisti, mentre sembra proprio mancare con betabloccanti e diuretici. Questi ultimi, infatti, presi la sera, costringerebbero ad alzarsi durante la notte per andare in bagno, vanificando l’effetto del riposo.

Lo studio

Da uno studio spagnolo condotto su un campione di 660 pazienti con IRC pubblicato nel 2011 sul Journal of the American Society of Nephrology è emerso che a parità di condizioni iniziali, quelli a cui è stato raccomandato di prendere almeno una delle pillole prescritte la sera invece che alla mattina hanno avuto nei cinque anni successivi un numero di eventi cardiovascolari gravi inferiore di quasi il 70% rispetto agli altri.