NAO nel tromboembolismo venoso. Dati dal mondo reale

Nov 10, 2015 Gaetano D'Ambrosio Farmaci, Farmaci TVP-EP, Novità dalla ricerca, Novità Homepage, Novità Trombosi venosa profonda 1

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I Nuovi anticoagulanti orali (NAO) sono stati approvati per l’utilizzo nella prevenzione e nel trattamento del tromboembolismo venoso sulla base di numerosi trial clinici randomizzati e controllati.

Gli studi clinici (RCT), però, per quando ben disegnati e ben condotti, hanno il limite di escludere molte categorie di pazienti, per esempio i soggetti fragili, quelli con danno renale, i neoplastici, e comunque registrano le performance del farmaco in un contesto sperimentale che non corrisponde alle condizioni di utilizzo della pratica quotidiana (real life, mondo reale). Ne deriva che la loro efficacia e la loro tollerabilità, valutate nell’ambito dei trial, possono non coincidere con quanto osservato nella pratica clinica. Sono pertanto preziose le informazioni che provengono da database amministrativi, registri clinici, studi osservazionali, i quali raccolgono dati con modalità che non sono certo idonee a testare ipotesi scientifiche, ma si rivelano utilissimi per orientare la pratica clinica o per generare nuove ipotesi da verificare in trial appositamente disegnati.

Una rassegna di questi studi, riguardanti l’utilizzo dei NAO, è stata recentemente pubblicata dallo European Heart Journal con prima firma Jan Beyer-Westendorf. Riportiamo alcuni dei risultati più interessanti.

Esistono molte evidenze relative a un utilizzo limitato o insufficiente della terapia anticoagulante a scopo preventivo.

Il registro GLORY (Global Orthopaedic Registry) ha evidenziato un trattamento sub-ottimale e la tendenza all’interruzione precoce, anche in presenza di un rischio tromboembolico ancora elevato.
Il registro IMPROVE (International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism) ha documentato che un’adeguata profilassi viene attuata solo nel 60% dei pazienti in cui è indicata.
Il registro ospedaliero ENDORSE (Epidemiologic International Day for the Evaluation of Patients at Risk for Venous Thromboembolism in the Acute Hospital Care Setting) ha evidenziato che una profilassi adeguata, aderente alle raccomandazioni delle linee guida, è attuata solo nel 58,5% dei pazienti chirurgici e nel 39,5% dei pazienti medici.

Gli studi real-life forniscono inoltre anche dati di efficacia e tollerabilità.

Lo studio tedesco ORTHO-TEP ha confrontato rivaroxaban e fondaparinux nella profilassi tromboembolica evidenziando una minore incidenza di trombo-embolie e di complicanze emorragiche nei pazienti trattati con rivaroxaban.
Lo studio XAMOS, che ha valutato, in fase IV, l’utilizzo di rivaroxaban in confronto alla terapia convenzionale nella profilassi dopo intervento di chirurgia ortopedica maggiore, ha dimostrato una significa riduzione dei fenomeni tromboembolici nei pazienti trattati a fronte di una incidenza sovrapponibile di eventi emorragici.

Questi studi osservazionali ci confermano che i fenomeni tromboembolici continuano a costituire un rischio elevato per i pazienti, che i trattamenti anticoagulanti tradizionali sono frequentemente sottoutilizzati e che i NAO costituiscono una valida alternativa in questo campo con una efficacia maggiore ed una tollerabilità almeno sovrapponibile.

Sono disponibili informazioni real-life anche riguardanti la terapia e la prevenzione secondaria del tromboembolismo venoso.

I registri di patologia ci confermano che le recidive dopo un primo evento sono frequenti e che riguardano spesso pazienti abitualmente esclusi dai trial. Questi pazienti sono caratterizzati da un rischio di embolia polmonare fatale e di sanguinamento quattro volte più elevato rispetto ai pazienti che non corrispondono ai criteri di esclusione. Si sono così potute raccogliere preziose informazioni riguardanti pazienti di età molto elevata, con malattia neoplastica avanzata, insufficienza renale, gravidanza in atto. Il registro RIETE ha anche evidenziato come, sebbene la maggior parte dei pazienti venisse trattato con lo schema terapeutico consigliato (rivaroxaban 15 mg x 2 per 3 settimane poi 20 mg/die in unica somministrazione) in circa 1/3 dei casi erano stati somministrati dosaggi non raccomandati, sia nella fase iniziale sia nel trattamento a lungo termine. Questa osservazione è molto importante perché discostarsi dallo schema terapeutico autorizzato non garantisce efficacia e, soprattutto, sicurezza.

Switch
Il passaggio dalla terapia con anti-vitamina K ai NAO, al di fuori dei rigidi protocolli sperimentali, potrebbe avvenire in condizioni di sicurezza non ottimali. Questo interessante aspetto della terapia anticoagulante orale è stato esaminato utilizzando i dati del registro NOAC di Dresda. I dati raccolti dimostrano che lo switch può essere eseguito in sicurezza ma che in una percentuale non trascurabile dei casi (circa 15%) avviene senza rispettare la norma che prevede di monitorare l’INR ed iniziare la terapia con NAO quando il valore è sceso al di sotto di una soglia prestabilita .

Sospensione
Lo stesso registro è stato utilizzato per valutare le condizioni di sicurezza che caratterizzano la temporanea sospensione dell’anticoagulante in occasione di procedure chirurgiche o interventistiche. Si è potuto constatare che nella maggior parte dei casi si tratta di procedure di complessità bassa o molto bassa, generalmente non gravate da complicanze emorragiche. Inoltre è apparso evidente che la frequenza di complicazioni emorragiche maggiori è significativamente più elevata quando si effettua un bridging con eparina. Questa procedura può essere necessaria in alcuni pazienti a rischio cardiovascolare particolarmente elevato. Al di fuori di questa circostanza è opportuno valutare caso per caso tenendo conto che nella maggior parte delle procedure invasive si può procedere mantenendo la terapia con NAO o effettuando una sospensione di breve durata senza effettuare alcun bridging.

Infine, il registro di Dresda ha rivelato che la frequenza degli eventi emorragici maggiori nei pazienti trattati con rivaroxaban è significativamente più elevata di quella registrata nei trial con lo stesso farmaco. La differenza può essere spiegata con la differente composizione della casistica che, nel registro di Dresda, comprendeva anche molti pazienti di età avanzata e, pertanto, a maggior rischio emorragico.

Anche nel trattamento del tromboembolismo venoso e nella prevenzione delle recidive, quindi, i dati real-life ci confermano che i NAO possono essere utilizzati ottenendo risultati paragonabili a quelli degli studi clinici e in condizioni di sicurezza, a condizione che si faccia ogni sforzo per osservare le norme di buona pratica clinica raccomandate dalle linee guida.

Successivamente alla revisione dello EHJ  in occasione del congresso ESC 2015 di Londra sono  stati presentati due altri studi real-life sui NAO che hanno valutato l’incidenza di complicanze emorragiche in un contesto non sperimentale. Entrambi i lavori sono molto interessanti in considerazione del fatto che non vi sono in letteratura studi clinici che abbiano confrontato direttamente i diversi anticoagulanti.

Nel primo studio, presentato da G. Y. H. Lip (Birmingham,GB), utilizzando un database amministrativo assicurativo, gli autori hanno seguito per sei mesi l’evoluzione clinica di oltre 60.000 pazienti sottoposti a terapia con apixaban (8.785), dabigatran (20.963) e rivaroxaban (30.529) per la prevenzione del tromboembolismo in corso di fibrillazione atriale non valvolare, allo scopo di confrontare l’incidenza di complicanze emorragiche.

In questa casistica rivaroxaban, confrontato con apixaban, mostra un rischio maggiore di qualsiasi forma di sanguinamento mentre dabigatran ha un eccesso di eventi solo per quanto riguarda le emorragie gastrointestinali clinicamente rilevanti (non-maggiori).  Questo dato si riferisce alla situazione americana, dove è presente solo il dosaggio di 150 mg e non il 110 mg, che è invece disponibile in Europa. A tale proposito ricordiamo che, nel registro danese, dove lo schema posologico include l’utilizzo di dabigatran 110 mg, si evidenza una riduzione significativa di emorragie gastrointestinali rispetto al warfarin con il 110mg , mentre con il dosaggio di 150mg il risultato è paragonabile a quello ottenuto con warfarin.

Anche il secondo studio, presentato da C Masseria (New York,US), utilizzando un database amministrativo, ha verificato l’incidenza di eventi emorragici, in un arco temporale di sei mesi, in 35.757 pazienti trattati con apixaban (2.038), rivaroxaban (6.407), dabigatran (2.440) e warfarin (24.872). Dopo aver aggiustato l’analisi per tener contro delle caratteristiche cliniche e demografiche basali, è risultato che rivaroxaban e warfarin presentano un rischio di sanguinamenti significativamente più elevato di apixaban mentre non sono emerse differenze significative tra apixaban e dabigatran.

In conclusione, l’avvento dei NAO ha certamente aperto una nuova era nella prevenzione e nel trattamento del tromboembolismo venoso, una patologia di frequente riscontro e di grande impatto clinico-assistenziale. Il loro uso si sta diffondendo rapidamente e ciò rende sempre più importante monitorarne le performance nelle condizioni di utilizzo abituali. Gli studi “real-life” rispondono a questa esigenza e ci forniscono informazioni di grande valore che i trial clinici, escludendo molte categorie di pazienti e operando in condizioni controllate non riproducibili in un contesto assistenziale, non possono fornirci. Da essi ci aspettiamo informazioni sulla efficacia pratica, sulla sicurezza, sulla aderenza / persistenza, particolarmente utili per definire strategie ottimali di utilizzo dei NAO e, in ultima analisi, migliorare la qualità delle cure nel campo del tromboembolismo venoso.

Fonte
Venous thromboembolism prevention and treatment:expanding the rivaroxaban knowledge base with real-life data. Jan Beyer-Westendorf, Alexander T. Cohen, and Manuel Monreal. European Heart Journal Supplements (2015) 17 (Supplement D), D32–D41

Real-world comparison of bleeding risks among non-valvular atrial fibrillation patients on apixaban, dabigatran, rivaroxaban: cohorts comprising new initiators and/or switchers from warfarin presentato da G. Y. H. Lip (Birmingham,GB). ESC2015

Real-world Bleeding Risk among Non-valvular Atrial Fibrillation Patients Prescribed Apixaban, Dabigatran, Rivaroxaban, and Warfarin:
Analysis of Electronic Health Records,  presentato da C Masseria (New York,US). ESC2015

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