Ecco perchè idarucizumab, il primo antidoto per NAO, aumenta la sicurezza di dabigatran

Mag 11, 2016 Redazione Farmaci, Farmaci Fibrillazione atriale 1

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I nuovi anticoagulanti orali (NAO) hanno rivoluzionato il trattamento della fibrillazione atriale e della trombosi venosa profonda – embolia polmonare. I vantaggi dei NAO sono rappresentati dall’efficacia almeno sovrapponibile a quella del warfarin, dalla maggiore sicurezza in termini di riduzione delle emorragie maggiori ed in particolare dell’emorragia cerebrale, dalla praticità di impiego che prevede un dosaggio fisso e la non necessità del monitoraggio laboratoristico dell’attività anticoagulante (1).

Il dabigatran, inibitore diretto orale della trombina, rappresenta il capostipite dei NAO essendo ormai trascorsi sei anni dall’introduzione negli USA ed in Europa e quasi tre anni dalla sua introduzione in Italia nel Giugno 2013.

Nonostante i numerosi vantaggi dei NAO rispetto al vecchio warfarin persistono ancora alcune remore riguardo il loro utilizzo ed una di queste è rappresentata dalla mancanza di un antidoto in caso di emergenza.

In realtà nella pratica clinica sono sempre stati utilizzati con tranquillità farmaci anticoagulanti che non possiedono un antidoto (eparine a basso peso molecolare, fondaparinux, bivalirudina) (Tabella). Gli antagonisti della vitamina K possiedono invece un antidoto, che è rappresentato dai concentrati di complessi protrombinici (PCC) attivati o non attivati. I PCC ed il fattore VII ricombinante sono spesso utilizzati in caso di sanguinamenti non controllati o potenzialmente fatali in corso di terapia con NAO, ma non costituiscono un antidoto, non essendo approvati per tale specifico utilizzo in considerazione del fatto che i dati di efficacia e sicurezza sono limitati (2). Per questo motivo l’arrivo anche in Italia di idarucizumab, che inattiva in maniera specifica il dabigatran assume una particolare importanza.

Idarucizumab è un frammento di anticorpo monoclonale umanizzato (Fab), che si lega con altissima affinità a dabigatran, con un legame circa 300 volte più potente dell’attività di legame di dabigatran per la trombina (Fig.1). Idarucizumab inattiva pertanto il dabigatran circolante e il dabigatran già legato alla trombina, neutralizzandone completamente l’effetto anticoagulante. Il complesso idarucizumab-dabigatran è caratterizzato da un’associazione rapida e da una dissociazione estremamente lenta, che lo rendono un complesso molto stabile. Non interferendo con la cascata coagulativa non determina effetti protrombotici (3,4). L’uso di un frammento anticorpale umanizzato invece di una molecola anticorpale intera si associa ad una più bassa emivita e ad un ridotto rischio di reazioni immunologiche.

Nel 2015 dapprima FDA negli USA, successivamente EMA in Europa e poi AIFA in Italia hanno espresso parere favorevole all’immissione in commercio di idarucizumab come inattivatore specifico per dabigatran, in caso di necessità di rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante (5). Idarucizumab è indicato nei pazienti in terapia con dabigatran in presenza di sanguinamenti non controllati o potenzialmente fatali e nei pazienti che devono essere sottoposti a interventi chirurgici o procedure invasive in emergenza/urgenza (6).

Evidenza di efficacia e sicurezza di idarucizumab

Idarucizumab è stato inizialmente testato in volontari sani in tre studi di fase I che complessivamente hanno coinvolto quasi 300 soggetti: giovani con normale funzione renale (7,8), anziani di età 65-80 anni e volontari di età 45-80 anni con insufficienza renale di grado lieve o moderata (9). La somministrazione di idarucizumab ha prodotto in tutti i casi un “reversal” immediato e completo dell’effetto anticoagulante del dabigatran senza effetti procoagulanti. Successivamente a questi risultati è stato pianificato uno studio prospettico di fase III, RE-VERSE AD, attualmente in corso per valutare il trattamento con idarucizumab in pazienti che presentano sanguinamento potenzialmente fatale o non controllato (Gruppo A) e in pazienti per i quali si rendono necessari interventi chirurgici o procedure invasive in emergenza/urgenza (Gruppo B) (10). Lo studio completerà il reclutamento nel 2016 con l’obiettivo di includere complessivamente circa 500 pazienti provenienti da 400 centri a livello internazionale. I risultati dei primi 90 pazienti arruolati nello studio RE-VERSE AD sono stati pubblicati in Giugno 2015 sul New England Journal of Medicine e sulla base di essi l’idarucizumab è stato approvato con procedura “fast-track” da parte delle agenzie regolatorie del farmaco.

L’endpoint primario dello studio RE-VERSE AD è il grado di inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran ottenuto con idarucizumab al dosaggio di 5 grammi nelle quattro ore successive alla sua infusione e misurato dal tempo di trombina diluito (dTT) o del tempo di ecarina (ECT) effettuati dal laboratorio centralizzato. Un endpoint secondario rilevante è il ripristino dell’emostasi. L’idarucizumab viene somministrato per via endovenosa tramite 2 infusioni in bolo di 50 ml contenenti ciascuna 2.5 grammi di Fab a distanza di 15 minuti l’una dall’altra. I risultati dell’analisi “ad interim” hanno riportato una mediana di massima percentuale di inattivazione del dabigatran nei pazienti del Gruppo A ed in quelli del Gruppo B del 100% entro pochi minuti e non oltre un massimo di 4 ore dall’infusione, con livelli di coagulazione normali nel 90% circa dei soggetti arruolati (11) (Fig.2-4).

Un dato importante da sottolineare è che la somministrazione di idarucizumab non ha comportato reazioni avverse sia negli studi di fase I che nel RE-VERSE AD ed in particolare a differenza dei PCC non ha provocato effetti protrombotici. Inoltre non ha determinato immunogenicità: anticorpi anti-idarucizumab, a basso titolo, sviluppati a seguito del trattamento sono stati osservati nel 4% dei soggetti trattati, suggerendo un basso potenziale immunogenico.

Infine occorre ricordare che idarucizumab è dotato di una breve emivita e viene escreto prevalentemente per via renale. Pertanto già 24 ore dopo l’infusione, l’eventuale risomministrazione di dabigatran determina l’attività anticoagulante attesa.

Considerazioni pratiche

La disponibilità nella pratica clinica di idarucizumab, antidoto per il dabigatran, costituisce per il medico un ulteriore punto di forza nella scelta del trattamento anticoagulante per la prevenzione dell’ictus e delle embolie sistemiche nei pazienti con fibrillazione atriale e tromboembolismo venoso (12).

Gli studi di fase III relativi all’antidoto per i NAO inibitori del fattore Xa sono in corso ed è verosimile che entro alcuni anni avremo anche la disponibilità dell’antidoto per rivaroxaban, apixaban ed edoxaban. Sono infatti in corso studi di fase III con Andexanet alfa (Andexanet) che è una sorta di fattore Xa ricreato in laboratorio, modificato attraverso l’inserimento di una mutazione nel suo sito catalitico, che ne abolisce l’attività anticoagulante. Questo fa sì che i NAO inibitori del fattore Xa circolanti leghino con forte affinità questa molecola anziché il fattore Xa, interrompendo l’effetto anticoagulante. Uno studio di fase 2 controllato con placebo condotto su 101 volontari sani ha dimostrato l’efficacia di Andexanet nell’antagonizzare l’effetto anticoagulante di apixaban e rivaroxaban entro pochi minuti dalla sua somministrazione (13).

E’ in corso anche lo sviluppo di un altro antidoto universale (Ciraparantag, PER977), che in studi di fase I e II sembra neutralizzare l’effetto anticogulante non solo degli inibitori diretti della trombina e degli inibitori del fattore Xa, ma anche dell’eparina non frazionata e delle eparine a basso peso molecolare (14).

E’ difficile oggi prevedere quale sarà il reale utilizzo di idarucizumab nella pratica clinica. I centri partecipanti allo studio RE-VERSE AD hanno arruolato meno di un paziente per anno, ma questo avviene spesso negli studi clinici, dove vengono arruolati solo una piccola parte dei pazienti effettivamente eleggibili. Occorre considerare anche il fatto che con i NAO i sanguinamenti, in particolare quelli intracranici e quelli minacciosi per la vita, risultano meno frequenti (15) e l’impiego dell’antidoto è raccomandato solo in caso di emorragie non controllate o potenzialmente fatali.

E’ possibile comunque che nella pratica clinica il numero di pazienti trattati con idarucizumab sarà significativamente maggiore rispetto a quello dei pazienti ritenuti eleggibili nel RE-VERSE AD considerando il crescente numero di pazienti in trattamento con NAO, che potrebbero avere necessità di chirurgia o procedure invasive in emergenza/urgenza.

Come tutti gli anticorpi monoclonali l’idarucizumab ha un costo significativo, che dovrebbe essere di circa Euro 2.500 per trattamento, per cui è legittimo porsi il problema della sostenibilità economica per il Servizio Sanitario Nazionale. Un’analisi recente di “budget impact” ha analizzato i costi complessivi (procedure diagnostiche, ospedalizzazioni, terapia con i fattori della coagulazione) per la gestione dei pazienti in terapia anticoagulante con dabigatran che presentano sanguinamenti non controllati o che richiedono interventi chirurgici di emergenza/urgenza, confrontando uno scenario corrispondente alla pratica clinica corrente con uno scenario conseguente all’introduzione di idarucizumab (16). L’analisi ha evidenziato che il costo di gestione degli eventi di sanguinamento non controllato o potenzialmente fatale risulta minore nello scenario in cui si ipotizza l’uso di idarucizumab, con un risparmio variabile tra il 5% ed il 18% in funzione del tipo di evento (sanguinamento gastrointestinale, intracranico o altro).

In conclusione, riteniamo che l’attuale disponibilità di idarucizumab, antidoto per il dabigatran, possa contribuire a superare una delle remore residue per l’utilizzo dei NAO, rendendo auspicabilmente disponibile la profilassi tromboembolica ad un maggiore numero di pazienti con fibrillazione atriale o trombosi venosa profonda-embolia polmonare.

Giuseppe Di Pasquale, Letizia Riva, Silvia Zagnoni
Unità Operativa di Cardiologia, Ospedale Maggiore, Bologna

BIBLIOGRAFIA

1. Di Pasquale G, Riva L. Profilassi cardioembolica 2011: siamo vicini al tramonto del warfarin? G Ital Cardiol 2011;12(9):556-65

2. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al. European Heart Rhythm Association. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013;15(5):625-51

3. Schiele F, van Ryn J, Canada K et al. A specific antidote for dabigatran: functional and structural characterization. Blood 2013;121(18):3554-62

4. Praxbind® (Idarucizumab) Summary of Product Characteristics. Ingelheim am Rhein, Germany: Boehringer Ingelheim International GmbH; 2015

5. Burness CB. Idarucizumab: First Global Approval. Drugs 2015;75:2155-61

6. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2015;17(10):1467-507

7. Glund S, Moschetti V, Norris S et al. A randomised study in healthy volunteers to investigate the safety, tolerability and pharmacokinetics of idarucizumab, a specific antidote to dabigatran. Thromb Haemost 2015;113(5):943-51

8. Glund S, Stangier J, Schmohl M et al. Safety, tolerability, and efficacy of idarucizumab for the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers: a randomised, placebo-controlled, double-blind phase 1 trial. Lancet 2015;386(9994):680-90

9. Glund S, Stangier J, Schmohl M et al. Idarucizumab, a specific antidote for dabigatran: immediate, complete and sustained reversal of dabigatran induced anticoagulation in elderly and renally impaired subjects. Blood 2014;124:abstract 344

10. Pollack CV Jr, Reilly PA, Bernstein R et al. Design and rationale for RE-VERSE AD: a phase 3 study of Idarucizumab, a specific reversal agent for dabigatran. Thromb Haemost 2015;114(1):198-205

11. Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med 2015;373(6):511-20

12. Eikelboom JW, Quinlan DJ, van Ryn J, Weitz JI. Idarucizumab: The Antidote for Reversal of Dabigatran. Circulation 2015;132:2412-22

13. Siegal DM, Curnutte JT, Connolly SJ et al. Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity. N Engl J Med 2015;373:2413-24

14. Hu TY, Vaidya VR, Asirvatham SJ. Reversing anticoagulant effects of novel oral anticoagulants: role of ciraparantag, andexanet alfa and idarucizumab. Vasc Health Risk Manag 2016;12:35-44

15. Ruff C, Giugliano RP, Braunwald E et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014;383:955-62

16. Belisari A, Di Pasquale G, Fresco C et al. Analisi di impatto sul budget SSN dell’impiego di idarucizumab nelle situazioni di emergenza in pazienti in trattamento anticoagulante con dabigatran etexilato in Italia. Farmeconomia, Health economicas and therapeutic pathways; 17 (2): 47-58

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