L’immissione in commercio di sacubitril/valsartan ha rappresentato indubbiamente una importante nuova opportunità terapeutica per tanti pazienti che, come Antonio, restano sintomatici anche dopo aver effettuato una terapia ottimizzata.

Figura 1: flow-chart terapeutica dello scompenso cardiaco cronico secondo le linee guida ESC
2016. Sono evidenziati in blu gli interventi già adottati nel caso di Antonio. ACE-I = ace-inibitori.
FE = frazione di eiezione. ARNI = inibitore del recettore dell’angiotensina e della neprilisina

Nel caso di Antonio, quasi tutte le opzioni farmacologiche e non farmacologiche erano state adottate (figura 1) per cui la disponibilità di un nuovo farmaco, che ha dimostrato di potere ottenere benefici clinici molto interessanti (figura 2),

Figura 2: i risultati dello studio PARADIGM.HF hanno documentato un beneficio inequivocabile
della terapia con sacubitril/valsartan in riferimento ad end-point clinici molto solidi.

ha rappresentato per lui un motivo di speranza non scevra, tuttavia, da qualche perplessità. Come per tutte le terapie innovative, infatti, bisogna essere preparati ad intercettare la comparsa di alcuni effetti collaterali e, soprattutto, ad assumere alcuni comportamenti finalizzati a minimizzarne il rischio.

Pausa terapeutica

Il cardiologo ha consigliato di aspettare due giorni dopo la sospensione dell’ace-inibitore prima di iniziare la terapia con il nuovo farmaco. Questa indicazione è di fondamentale importanza. Infatti, la somministrazione contemporanea di ace-inibitore e sacubitril si è rivelata molto rischiosa ed è pertanto necessario un wash-out di almeno 36 ore tra i periodi di somministrazione dei due fermaci. Il sacubitril inibisce l’azione della neprilisina, un enzima che degrada molti peptidi tra cui i peptidi natriuretici (BNP), l’angiotensina I e II, la bradichinina.

Figura 3: meccanismo di azione di sacubitril-valsartan. Il sacubitril inibisce la neprilisina, il valsartan antagonizza a livello recettoriale gli effetti dell’angiotensina II. ARNI: Angiotensin
Receptor-Neprilysin Inhibitor

Il blocco della degradazione del BNP determina un potenziamento del sistema dei peptidi natriuretici (figura 3) i cui molteplici effetti sono tutti favorevoli nel paziente con cardiopatia scompensata. Parallelamente sarebbe potenziato anche il sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) se al sacubitril non fosse associato il valsartan che ne contrasta gli effetti a livello recettoriale. Anche l’ace-inibitore avrebbe questo effetto tuttavia, poiché anche l’ACE è coinvolto nella degradazione della bradichinina, la contemporanea inibizione della neprilisina e dell’ACE aumenterebbe significativamente il rischio di angioedema e per questo deve essere assolutamente evitata.

Monitoraggio pressorio

Il potenziamento del sistema natriuretico determinato dall’inibizione della neprilisina (figura 3) produce un effetto ipotensivo che si aggiunge a quello del

Figura 4: incidenza percentuale dei più frequenti eventi avversi riportati nella fase di trattamento in
doppio cieco dello studio PARADIGM-HF. Poiché tale fase è stata preceduta da una fase di run-in
in cui alcuni pazienti sono usciti dallo studio per la comparsa di intolleranza ad uno dei
trattamenti, è verosimile che l’incidenza di eventi avversi nella real-life sia maggiore.

blocco del recettore per l’angiotensina II operato dal valsartan. Non deve quindi meravigliare che il più frequente effetto collaterale di Entresto sia l’ipotensione sintomatica (figura 4) e che il farmaco non debba essere utilizzato nei pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiore a 100 mmHg. Nei soggetti con pressione sistolica tra 100 e 110 mmHg si raccomanda di iniziare la terapia con il dosaggio più basso di 24/26 mg. Inoltre, prima di iniziare il trattamento è necessario correggere una eventuale condizione di ipovolemia, generalmente determinata dalla terapia diuretica e dalla restrizione salina. Nel nostro caso il cardiologo ha suggerito una riduzione della posologia del diuretico ed un cauto aumento dell’assunzione di liquidi. E’ anche necessario avvertire il paziente di evitare di passare bruscamente dalla posizione distesa o seduta alla posizione eretta. Nel caso si verifichi una ipotensione sintomatica è opportuno aggiustare il dosaggio dei diuretici e degli altri farmaci a effetto ipotensivo e rimuovere eventuali altre cause di ipotensione, per esempio l’ipovolemia. Se l’ipotensione persiste nonostante questi provvedimenti si può prendere in considerazione una riduzione della dose o una temporanea sospensione del famaco.

Monitoraggio della funzione renale e della elettrolitemia

Nei pazienti con scompenso cardiaco e ridotta funzione renale una pressione glomerulare sufficiente a garantire una adeguato flusso urinario può essere mantenuta grazie alla attivazione del SRAA e all’effetto vasocostrittore dell’angiotensina II sulla arteriola efferente. A questi pazienti la somministrazione di un inibitore del SRAA può determinare un peggioramento della funzione renale e, in alcuni casi, una insufficienza renale acuta. Il problema è comune a tutti i farmaci che agiscono sul SRAA inibendolo e, quindi, anche al sacubitril/valsartan. Il rischio è aumentato considerevolmente in presenza di una stenosi dell’arteria renale. Nel caso di Antonio, le condizioni delle arterie renali non sono note ma la presenza di una vasculopatia aterosclerotica documentata a livello coronarico e carotideo rende molto probabile questa evenienza ed estremamente opportuno un monitoraggio serrato della funzione renale. Particolarmente pericolosa in questi pazienti è la assunzione di FANS, selettivi o non selettivi, che riducendo l’azione vasodilatatrice delle prostaglandine sulla arteriola afferente possono precipitare una insufficienza renale acuta (figura 5).

Figura 5: effetti dei FANS e degli inibitori del sistema renina-angiotensina sulla emodinamica
renale. La contemporanea somministrazione di un FANS ed un ace-inibitore o un sartano può
determinare la riduzione della pressione di filtrazione glomerulare e del flusso urinario causando
un peggioramento della funzione renale o una insufficienza renale acuta

Anche l’iperpotassiemia è un fenomeno attribuibile alla inibizione del SRAA e rappresenta una controindicazione all’utilizzo di sacubitril/valsartan per valori superiori a 5.4 mmol/L. Nel caso di Antonio, il concomitante trattamento con un anti-aldosteronico rende più probabile questa eventualità. Per ridurre il rischio è opportuno accertarsi che il paziente non segua una dieta molto ricca di potassio e non assuma sostituti del sale o altri integratori alimentari ricchi di potassio. I dati dello studio PARADIGM-HF (figura 4) dimostrano che il rischio di iperpotassiemia con Entresto è paragonabile a quello determinato dalla assunzione di enalapril.

Tosse

Dopo aver sostituito lo zofenopril con Entresto, Antonio ha notato una riduzione della tosse. Non sappiamo se ciò sia la conseguenza di un miglioramento delle condizioni emodinamiche o esprima il venir meno di un noto effetto collaterale dell’ace-inibitore. La tosse è stata riportata tra gli eventi avversi anche nello studio PARADIGM-HF (figura 4) ma in misura minore rispetto all’enalapril.

Demenza

Poiché la neprilisina contribuisce alla degradazione della proteina amiloide a livello cerebrale è teoricamente possibile che la sua inibizione possa aumentare il rischio di sviluppare una demenza. Allo stato attuale questo evento avverso non è documentato. Una recente revisione delle casistiche di pazienti sottoposti a terapia con sacubitril/valsartan non ha evidenziato un maggior rischio di eventi avversi correlabili al decadimento cognitivo. La disponibilità in futuro di dati provenienti da follow-up più estesi nel tempo potrà chiarire definitivamente questa problematica.

Conclusioni

Antonio ha tollerato bene la terapia con sacubitril/valsartan e ne è soddisfatto. Attualmente è in trattamento con il dosaggio pieno di 97/103 mg due volte al giorno. Entresto è un farmaco sicuramente efficace ma non privo di effetti collaterali che, tuttavia, sono in gran parte sovrapponibili per qualità e frequenza a quelli di un farmaco inibitore del sistema renina-angiotensina-aldosterone (figura 4). Sicuramente il parametro al quale prestare la maggiore attenzione è la pressione arteriosa che può determinare, come è stato nel caso di Antonio, sintomi preoccupanti e spingere il paziente a sospendere la terapia. Al fine di garantire la massima sicurezza del trattamento, il Medico di Medicina Generale può esercitare un ruolo molto importante nel comunicare allo specialista eventuali condizioni controindicanti, ribadire, integrare e personalizzare le informazioni fornite dallo specialista, favorire la compliance del paziente alla terapia e al monitoraggio dei valori pressori, del peso corporeo e dei parametri di laboratorio, controllare periodicamente la compatibilità del trattamento con le terapie concomitanti e sorvegliare costantemente che il paziente non assuma altre sostanze (farmaci da banco, integratori, ecc.) che possono esercitare una interazione pericolosa.

Per approfondire

– Entresto_Scheda Aifa
– Entresto_Sicurezza e tollerabilità
– Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. McMurray JJV, Parker M, Desai AS et al.N Engl J Med 2014; 371:993-1004
– Dementia-related adverse events in PARADIGM-HF and other trias in heart failure with reduced ejection fraction. Cannon JA, Shen L, Pardeep SJ et al.Eur J Heart Fail 2017: 19(1):129-137