ASA nella prevenzione primaria nel paziente diabetico: una nuova speranza

Ott 17, 2019 Augusto Zaninelli Farmaci, Farmaci diabete, Farmaci Prevenzione primaria, Novità dalla ricerca, Novità Diabete, Novità Homepage, Novità Prevenzione Primaria 1

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Augusto Zaninelli

The System Academy, Firenze

 

Il 26 agosto 2018, in contemporanea al Congresso Annuale della Società Europea di Cardiologia e sulla prestigiosa rivista internazionale New England Journal of Medicine, sono stati presentati i dati dello studio ASCEND (1), uno studio di prevenzione cardiovascolare in soggetti portatori di diabete mellito, nel quale si è valutato l’impatto sugli esiti dell’impiego di acido acetilsalicilico (ASA) a 100 mg versus placebo.

Lo studio ASCEND

Lo studio ha visto la partecipazione di 15.480 soggetti tutti con la presenza di diabete mellito, ma senza evidenza di malattia cardiovascolare in atto o pregressa e seguiti per un follow-up medio di 7,4 anni per la valutazione della comparsa di importanti eventi vascolari come l’infarto del miocardio, l’ictus, il TIA, o la morte per qualsiasi causa vascolare. Allo stesso tempo, altro obiettivo primario dichiarato era la valutazione di eventi emorragici maggiori come, per esempio, emorragie intracraniche, sanguinolento significativo corneale, sanguinamento del tratto gastro intestinale oppure altre condizioni di sanguinamento grave. I partecipanti sono stati divisi in due gruppi assolutamente comparabili uno dei quali assumeva ASA 100 mg e l’altro invece il placebo. Durante il periodo di osservazione si è verificata una bassa percentuale di eventi cardiovascolari definiti secondo l’obiettivo primario in entrambi i gruppi anche se c’è da dire che il gruppo che assumeva aspirina ha avuto un numero significativamente minore di eventi rispetto al placebo (658 eventi [8,5%] vs 743 [9,6%]; rate ratio, 0,88; 95% confidence interval [CI], 0,79 to 0,97; P = 0,01) (Fig. 1).

Tuttavia, un maggior numero di sanguinamenti importanti sono stati registrati nel gruppo che assumeva l’aspirina rispetto al gruppo placebo, anche qui in modo statisticamente significativo, anche se numericamente il numero degli eventi collaterali è stato meno della metà degli eventi cardiovascolari, confermando quindi, all’interno del totale dei partecipanti, una esigua comparsa anche di effetti collaterali (314 (4,1%) nel gruppo aspirina e 245 (3,2%) nel gruppo placebo, rate ratio 1.29; 95% CI, 1,09 to 1,52; P = 0,003) (Fig. 2).

Gli autori del lavoro, quindi, concludevano dicendo che l’aspirina previene la comparsa di eventi cardiovascolari nelle persone con diabete e senza evidenti malattie cardiache all’ingresso dello studio, ma allo stesso modo produceva un maggiore sanguinolento, per cui il possibile beneficio legato alla comparsa di malattia veniva largamente controbilanciato dal rischio di sanguinamento.

Discussione

L’impiego dell’ASA a basse dosi nella prevenzione del primo evento cardiovascolare in soggetti affetti da diabete mellito è da sempre una sfida importante nel panorama dell’impiego dei farmaci  in prevenzione primaria, sia per il fatto che si considera il paziente diabetico come un individuo a rischio elevato o molto

elevato, sia perché alcuni pazienti diabetici sono portatori di una mutazione genetica che li rende meno sensibili all’effetto antiaggregante dell’ASA.

Agli inizi del nuovo secolo, quindi, si è presa in considerazione l’opportunità di eseguire studi randomizzati e controllati su questa popolazione di pazienti che non avevano ancora avuto un evento cardio o cerebro-vascolare. Un primo consistente lavoro scientifico è stato condotto nei primi anni 2.000 in Giappone ed è identificato dalla sigla JPAD (2). Si è trattato di uno studio randomizzato in aperto su oltre 2.500 pazienti diabetici senza evidenza di patologia aterosclerotica. Il trattamento utilizzato era ASA a basse dosi (81-100 mg) verso trattamenti alternativi, dato che in Giappone non è permesso l’uso del placebo. L’osservazione media è stata di 4,7 anni e i risultati non hanno raggiunto l’endpoint principale rappresentato dalla riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori fatali e non. In realtà ad un’analisi più accurata, pur non raggiungendo la significatività statistica, gli eventi sono stati chiaramente a favore del trattamento con ASA, con una riduzione del rischio relativo del 20%, che però non raggiunge la significatività statistica probabilmente per un sottodimensionamento del campione dello studio e per il fatto che la popolazione studiata era a rischio molto basso. Gli endpoint secondari inerenti alla riduzione della mortalità cardiovascolare nella coorte trattata e gli eventi, negli over 65, erano invece stati raggiunti. Nello studio JPAD, si cominciava a prendere coscienza del fatto che i soggetti con diabete mellito non sono tutti a priori per definizione a rischio alto o molto alto, ma la diffusione della malattia oramai era stratificata su una varietà molto ampia di individui comprendenti anche le categorie di rischio basso o intermedio.

Due anni dopo, sono stati pubblicati i risultati di un’altra osservazione molto seria, lo studio Fremantle (3), che ha seguito soggetti diabetici reclutati dal 1993 al 1996, seguendoli fino al 2007. In questo caso i risultati hanno confermato numeri statisticamente significativi in termini di riduzione degli eventi cardiovascolari e della mortalità per tutte le cause con particolare effetto vantaggioso, per quest’ultima, nel sottogruppo di pazienti con età maggiore o uguale a 65 anni. Gli autori, infatti, concludevano che una assunzione regolare di una bassa dose giornaliera di ASA era in grado di ridurre gli eventi cardio e cerebro-vascolari mortali, unitamente a una riduzione della mortalità per qualunque causa in un gruppo di pazienti con diabete mellito di tipo due, in prevenzione primaria anche a rischio cardiovascolare basso.

L’anno successivo veniva pubblicata la metanalisi di Butalia e collaboratori (4) che, su un totale di quasi 12.000 pazienti affetti da diabete mellito, riscontrava una riduzione significativa del rischio relativo di sviluppare un evento cardio o cerebro-vascolare maggiore, includendo mortalità e morbilità per infarto del miocardio, ictus cerebrale ischemico, rivascolarizzazione coronarica, arteriopatia agli arti inferiori e mortalità per tutte le cause, valutando anche la comparsa di effetti indesiderati come emorragie da tutti i distretti, in particolare quello cerebrale e il tratto gastro-intestinale, raggiungendo un livello di rischio accettabile, in quanto per ogni 109 eventi complessivi evitati con la terapia con ASA a basse dosi, si erano verificati 19 sanguinamenti maggiori.

Gli autori, quindi, concludevano che i risultati di questa metanalisi che comprendeva sia due studi esclusivamente dedicati alla osservazione di pazienti diabetici, sia altri quattro studi in cui la sottopopolazione di pazienti diabetici era stata estrapolata dal resto degli individui osservati, propendeva a favore della prevenzione primaria con ASA a basse dosi, a fronte di un rischio assolutamente accettabile e contenuto di sviluppare emorragie clinicamente gravi o significative. Ovviamente, il dibattito della comunità scientifica internazionale non si è fermato qui e nella valutazione rischio/beneficio dell’impiego dell’ASA a basse dosi in prevenzione primaria nel gruppo di pazienti diabetici, si sono registrate posizioni a favore e posizioni contro, tutte supportate da evidenze o esperienze varie. Anche lo studio ASCEND si presta a molti commenti e considerazioni.

Lo studio è stato piuttosto sbrigativamente etichettato come negativo, in quanto l’esiguità del numero degli eventi manifestatisi nel corso del periodo di osservazione in entrambi i gruppi da un lato e la prevalenza di maggiori effetti collaterali a carico del gruppo che faceva ASA a 100 mg, dall’altro hanno prodotto un giudizio di mancato obiettivo per quanto riguarda la valutazione rischio/beneficio del trattamento.

Il primo commento che si deve fare e che rispetto ad una ventina di anni fa quando, soprattutto negli Stati Uniti, si adduceva l’assioma che un paziente con diabete mellito poteva essere di fatto assimilato ad un paziente che aveva già avuto un infarto del miocardio, l’interpretazione del valore clinico del diabete e del livello di rischio ultimamente è decisamente cambiato. Infatti, grazie anche ai nuovi farmaci, a precoci individuazioni di situazioni di iper- o dis- glicemia e ad una maggiore consapevolezza della malattia diabetica della popolazione generale, non tutte le persone con diabete melato possono essere classificate allo stesso livello di rischio cardiovascolare.

In particolare, analizzando la tipologia della popolazione arruolata nello studio ASCEND si nota come non più di un sesto di tutti i pazienti, sia del gruppo di trattamento, sia nel gruppo placebo si potesse considerare a rischio elevato di sviluppare un evento cardiovascolare.

A ciò si aggiunge un’altra doverosa considerazione legata al fatto che alcuni sottogruppi di pazienti diabetici hanno in passato dimostrato di avere delle alterazioni genetiche che riducono  di molto la  sensibilità ASA oppure, ribaltando il concetto, risultano resistenti all’azione antiaggregante piastrinica dell’aspirina. Anche se gli autori di questo lavoro, nel commento della discussione, riferiscono di non aver notato fenomeni di resistenza al farmaco, in entrambi i gruppi, resta comunque il fatto che l’ASA potrebbe, in pazienti diabetici non trovare, una completa indicazione.

In realtà, però, uno dei possibili commenti che va fatto è che molto probabilmente, pur essendo costituita da pazienti con diabete melato, il rischio generale globale della popolazione coinvolta nello studio era tutto sommato moderato o al massimo intermedio e questo spiega comunque l’esiguo numero di eventi. Tuttavia, pur di fronte a percentuali di comparsa di infarto del miocardio, ictus o morte vascolare basse, la significatività statistica per cui nel gruppo con aspirina si sono verificati meno eventi, è in ogni caso da considerare, sottolineare e osservare con attenzione.

La comparsa di sanguinamento ha presentato percentuali ancor più basse, circa la metà rispetto alle percentuali degli eventi ed è risultato, per quasi la metà dei pazienti, proveniente da emorragie del tratto gastro-intestinale soprattutto delle alte vie. Percentuali minori si sono avute per il sanguinolento congiuntivale, per sanguinanti intracranici ed emorragie provenienti da altri organi e apparati   come ematuria o epistassi. L’incidenza, di un sanguinolento fatale è stata uguale nei due gruppi, peraltro bassissima, iscrivendosi allo 0,2% di probabilità di comparsa sia per il gruppo con aspirina, sia per il gruppo con placebo, così come l’incidenza di ictus emorragico assestatasi allo 0,3% per entrambi i gruppi.

Le figure riportate provengono dal lavoro originale: la prima mostra i vantaggi legati alla riduzione del rischio della comparsa del primo serio evento cardiovascolare e la seconda della comparsa, invece, degli effetti di collaterali emorragici.

Conclusione

La definizione di studio negativo per la somministrazione di ASA nei pazienti diabetici, in una forma di prevenzione per coloro che non hanno avuto evidenza di una malattia cardiovascolare manifesta, appare sicuramente un po’ frettoloso. Dati positivi in termini di significativa  prevenzione cardiovascolare, endpoint dello studio, comunque emergono nello studio ASCEND e consentono di avere quindi  una valutazione ulteriore nella considerazione della gestione del rischio globale del paziente diabetico, da parte del Medico. È evidente che il Medico deve valutare la bilancia fra l’efficacia di un farmaco e il rischio che questi sviluppi effetti collaterali. Questa considerazione va rapportata alle caratteristiche del paziente in osservazione. Come è noto, la medicina non è una scienza esatta, ma è una scienza del possibile e del probabile e quindi definire a priori l’inutilità della somministrazione di ASA in un paziente con diabete melato, sulla scorta dei risultati dello studio ASCEND, diventa comunque una affermazione un po’ azzardata, in quanto la medicina è anche personalizzazione degli interventi e anche precisione delle nelle scelte terapeutiche. Inoltre va considerato che non più del 20% dei pazienti in studio assumevano degli inibitori della pompa protonica, che invece hanno dimostrato avere effetti protettivi sul sanguinamento del tratto superiore gastroenterico in pazienti che assumono ASA, non dimenticando che nel nostro Paese, rispetto al Regno Unito dove è stato condotto lo studio, molti più pazienti assumono inibitori della pompa protonica.

L’impiego quindi, di ASA, nel complesso terapeutico del paziente  con diabete mellito, ha dimostrato una efficacia preventiva e pertanto va considerato, tenendo conto del livello globale di rischio del paziente di sviluppare un evento cardiovascolare e del suo livello globale di sviluppare un sanguinolento o una emorragia. Le ultime evidenze, recentemente riportate in rcp, suggeriscono, inoltre, di considerare anche un potenziale effetto preventivo oncologico nel paziente cardiovascolare (5).

Ultima considerazione sulla dose terapeutica: in Italia la dose approvata da AIFA per la prevenzione primaria è 100 mg/die (5).

 

Bibliografia

1. ASCEND Study Collaborative Group.Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2018;379(16): 1529-1539.

2. Ogawa H. Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes (JPAD) Trial Investigators: low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 2008;300(18):2134-2141.

3. Ong G, Davis TM, Davis WA. Aspirin is associated with reduced cardiovascular and all-cause mortality in type 2 diabetes in a primary prevention setting: the Fremantle Diabetes study. Diabetes Care 2010;33(2):317-321.

4. Butalia S, Leung AA, Ghali W, Rabi DM. Aspirin effect on the incidence of major adverse cardiovascular events in patients with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Cardiovascular Diabetology 2011;10:25.

5. Cardioaspirin RCP giugno 2018.

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• ASA, aspirina (ASA), studio ASCEND

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